肺癌是一個(gè)致死率極高的惡性疾病，是全球頭號(hào)的癌癥殺手。從1985年以來(lái)，肺癌已成為全世界發(fā)病率和死亡率的惡性腫瘤，每年因肺癌死亡的人數(shù)多于乳腺癌、前列腺癌和腸癌死亡人數(shù)的總和，已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問題。近50年來(lái)許多國(guó)家都報(bào)道肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。

       2017年中國(guó)新發(fā)肺癌病人超過(guò)80萬(wàn)，死亡近70萬(wàn)，占全球肺癌病人的40%，預(yù)計(jì)到2025年中國(guó)每年新發(fā)肺癌病人將達(dá)到100萬(wàn)，占全球肺癌病人的50%，成為我們最不想要的世界第一。80%多的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，70%左右的患者數(shù)就診時(shí)已屬晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。化療是晚期 NSCLC治療的主要手段，其地位雖然沒有發(fā)生根本的動(dòng)搖，但其療效已達(dá)到平臺(tái)，同時(shí)化療的毒副反應(yīng)也限制了其廣泛的臨床應(yīng)用。

       近年來(lái)，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor - tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)由于其確切的療效、輕微的不良反應(yīng)和口服給藥的便利等特點(diǎn)，突破了傳統(tǒng)化療藥物的瓶頸，已經(jīng)成為晚期NSCLC治療中不可或缺的重要手段。目前我國(guó)已上市的EGFR-TKI化藥包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺岷蛫W希替尼。(如下表)

       來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       埃克替尼(商品名：凱美納、Conmana)是我國(guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI藥物，也是全球第三個(gè)上市的EGFR-TKI，《小分子靶向抗癌藥鹽酸?？颂婺衢_發(fā)研究、產(chǎn)業(yè)化和推廣應(yīng)用》獲得2015年國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。埃克替尼是浙江貝達(dá)藥業(yè)歷經(jīng)十年的艱難研發(fā)，2011年這個(gè)我國(guó)完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥凱美納療效得到證實(shí)，終獲成功。2011年8月，?？颂婺嵴奖慌鷾?zhǔn)上市銷售。打破了肺癌靶向治療長(zhǎng)期被進(jìn)口藥壟斷的局面，成為國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的肺癌靶向藥，令廣大肺癌晚期患者重獲新生。

       凱美納的基本信息

       通用名稱：鹽酸?？颂婺崞?/p>

       商品名稱：凱美納®(Conmana)

       英文名稱：Icotinib Hydrochloride Tablets

       漢語(yǔ)拼音：Yansuan Aiketini Pian

       成份：本品主要成份為鹽酸?？颂婺?。

       化學(xué)名稱：4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4 鹽酸鹽。

       化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

       分子式：C22H21N3O4·HCl

       分子量：427.88

       性狀：本品為棕紅色薄膜衣片，去除包衣后顯類白色。

       凱美納的研發(fā)歷程

       王印祥博士曾分享了凱美納的十年研發(fā)歷程，讓我們對(duì)該藥的誕生有了總體了解。

       突破專利(2000-2002年)

       這一時(shí)期是探索期，貝達(dá)科研人員在國(guó)外完成了化合物設(shè)計(jì)、合成、篩選新藥化學(xué)庫(kù)等一系列基礎(chǔ)工作。

       貝達(dá)科研團(tuán)隊(duì)在研究易瑞沙和特羅凱化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，找到了EGFR激酶抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式。在此基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)一系列篩選，發(fā)現(xiàn)了?？颂婺徇@一新的備選分子。

       臨床前研究(2002-2006年)

       主創(chuàng)團(tuán)隊(duì)2002年回國(guó)后便開始了?？颂婺崞D苦卓絕的臨床前研究。2003年1月7日，浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司在杭州正式注冊(cè)成立，并得到第一筆天使投資。在這一階段，?？颂婺岬难芯吭趪?guó)內(nèi)走過(guò)了如下重要研究歷程：

       ①基礎(chǔ)藥理學(xué)與藥效學(xué)研究(2002-2004年)

       ②非臨床藥代動(dòng)力學(xué)(2003-2004年)

       ③臨床前藥理與毒理學(xué)研究(2004-2006年)

       ④藥學(xué)研究(2003-2006年)

       ⑤合成工藝研究及放大(2003-2004年)

       ⑥成鹽、晶型研究(2004-2005年)

       ⑦原料藥及制劑的穩(wěn)定性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究(2005-2006年)

       ⑧凱美納正式向CFDA提交新藥臨床研究申請(qǐng)(2005年10月31日)，并在7個(gè)月后獲得批準(zhǔn)。

       臨床研究(2006-2010年)

       2008年1月25日，?？颂婺嵩诒本﹨f(xié)和醫(yī)院完成臨床I期試驗(yàn)，并上報(bào)CFDA申請(qǐng)臨床II/III期試驗(yàn)批文。為了將臨床試驗(yàn)做扎實(shí)，貝達(dá)藥業(yè)當(dāng)時(shí)決定采用已上市的激酶抑制劑 - 阿斯利康的易瑞沙做1:1隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)的貝達(dá)或許并未意識(shí)到，這一試驗(yàn)方案日后將被總結(jié)為：“全球第一個(gè)激酶抑制劑(TKI)互為對(duì)照的注冊(cè)III期臨床試驗(yàn)”。證明其療效和安全性均優(yōu)于進(jìn)口對(duì)照藥。研究結(jié)果全文刊登在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀-腫瘤》上(2013年8月)，也是首篇刊登于該雜志的中國(guó)創(chuàng)制新藥的臨床研究論文。2012年，?？颂婺岜涣腥隒iteline發(fā)布的國(guó)際新藥研發(fā)年度報(bào)告，是首個(gè)被列入該目錄的中國(guó)創(chuàng)制新藥。

       2009年1月，埃克替尼的III期臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)。當(dāng)時(shí)幾乎全國(guó)的腫瘤醫(yī)院都參與了這一試驗(yàn)，本次研究者包括孫燕院士、石遠(yuǎn)凱院長(zhǎng)、吳一龍?jiān)洪L(zhǎng)、羅榮城院長(zhǎng)、周彩存教授、廣州張力教授、張樹才教授、北京張力教授、張沂平教授、劉曉晴教授、張賀龍教授等專家學(xué)者，貝達(dá)藥業(yè)還聘請(qǐng)了國(guó)內(nèi)知名的臨床CRO公司負(fù)責(zé)III期臨床試驗(yàn)，自己也成立了醫(yī)學(xué)部全程參與。

       2010年4月，鹽酸?？颂婺酙II期臨床試驗(yàn)順利完成。最后采取的是對(duì)27家參與試驗(yàn)醫(yī)院的數(shù)據(jù)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)統(tǒng)計(jì)并統(tǒng)一評(píng)判，這就保證了數(shù)據(jù)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)的一致性。

       2010年5月，進(jìn)行試驗(yàn)結(jié)果揭盲，這是一個(gè)激動(dòng)人心又非常緊張的時(shí)刻，一旦結(jié)果不理想不僅意味著十年的研究心血付諸東流，也意味著投資人巨大的投資打水漂。所幸，試驗(yàn)結(jié)果非常理想，令人興奮。

       獲批上市(2011年)

       2011年4月，埃克替尼正式獲得CFDA的生產(chǎn)批文。

       2011年8月，?？颂婺嵴缴鲜袖N售，商品名為“凱美納”(Conmana)。Con---肺部，Manna---圣經(jīng)中的意思是上帝賜予的食物。貝達(dá)將?？颂婺崛∶麨镃onmana，寓意該藥為上帝賜予治療人類肺部疾患的藥物。

       凱美納的作用機(jī)制

       凱美納®(鹽酸埃克替尼)作為新型靶向生物制劑，是一種強(qiáng)效、高選擇性的口服表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，其作用機(jī)制與細(xì)胞**藥物完全不同。凱美納是能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的小分子化合物，它與表皮生長(zhǎng)因子受體ATP酶結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體的信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和進(jìn)展的關(guān)鍵過(guò)程。體外研究數(shù)據(jù)表明，凱美納能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)細(xì)胞調(diào)亡，且有抗腫瘤血管形成活性。在體內(nèi)試驗(yàn)中，凱美納可以廣泛抑制人腫瘤細(xì)胞的腫瘤生長(zhǎng)，并提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性，在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)凱美納對(duì)既往接受過(guò)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)具有確切的抗腫瘤效應(yīng)。

       凱美納的合成工藝(如圖1)

       圖1 凱美納的合成工藝，圖片源于藥渡數(shù)據(jù)

       凱美納的市場(chǎng)概況

       貝達(dá)藥業(yè)2016年年報(bào)，全年?duì)I業(yè)收入10.35億元，同比增長(zhǎng)13.26%；凈利潤(rùn)3.69億元，同比增長(zhǎng)6.81%；其中凱美納(?？颂婺?為貝達(dá)貢獻(xiàn)了99.98%的銷售收入，達(dá)到10.35億元。在國(guó)內(nèi)EGFR-TKI市場(chǎng)市占率躍居第一位。該產(chǎn)品貢獻(xiàn)收入及毛利占比超過(guò)99%。其近五年的銷售情況見下圖(圖2)。

       ?？颂婺崾堑谝淮鶨GFR抑制劑，而同類藥物中，阿斯利康吉非替尼、羅氏厄洛替尼等原研產(chǎn)品的化合物專利保護(hù)在中國(guó)均已過(guò)期，除了齊魯首仿上市的吉非替尼外，后續(xù)還會(huì)有多個(gè)廠家的仿制藥陸續(xù)上市。?？颂婺峒{入國(guó)家新版醫(yī)保目錄，銷售單價(jià)從原2800元/盒降至1399元/盒，下降幅度54%。而吉非替尼價(jià)格為2358元/盒(10天用量)，雖然?？颂婺醿r(jià)格仍具有一定優(yōu)勢(shì)，但患者服用日均費(fèi)用差額有所降低，且大部分用藥費(fèi)用由醫(yī)保報(bào)銷后?？颂婺岬膬r(jià)格優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步縮小。羅氏也于2016年8月主動(dòng)宣布對(duì)厄洛替尼的終端零售價(jià)降價(jià)30%。埃克替尼要面臨吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等原研產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)將遭遇大量仿制藥的沖擊。

       數(shù)據(jù)來(lái)源：公司招股說(shuō)明書和年報(bào)

       結(jié)語(yǔ)

       貝達(dá)藥業(yè)的凱美納，一個(gè)大多數(shù)中國(guó)人并不熟悉的抗肺癌新藥，是國(guó)家“十一五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)標(biāo)志性成果；正是因?yàn)閯P美納，中國(guó)成為繼美、英之后擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)靶向抗癌藥的第三個(gè)國(guó)家；凱美納也一舉打破肺癌靶向治療長(zhǎng)期被進(jìn)口藥壟斷的局面，成為全球第三個(gè)、亞洲第一個(gè)靶向抗癌藥。

       凱美納在中國(guó)及全世界腫瘤屆均受到關(guān)注，時(shí)任衛(wèi)生部部長(zhǎng)的陳竺院士將凱美納譽(yù)為民生領(lǐng)域的“兩彈一星”；入選2011年十一五國(guó)家重大科技成就巡回展；在世界肺癌大會(huì)上接受為大會(huì)報(bào)告；在美國(guó)腫瘤臨床大會(huì)(ASCO)上接受為參展討論項(xiàng)目(Poster Discussion)，腫瘤學(xué)專家Tony Mok和Rebecca S Heist教授評(píng)價(jià)凱美納是繼易瑞沙和特羅凱之后全球第三個(gè)用于晚期肺癌的EGFR-TKI靶向藥。藥學(xué)和醫(yī)學(xué)界院士專家們?cè)u(píng)價(jià)凱美納比同類進(jìn)口藥“藥效和安全性更好，價(jià)格更低”；而對(duì)于肺癌晚期病人來(lái)說(shuō)，不僅意味著可以告別傳統(tǒng)的治療方式——“化療”，改用凱美納等這樣的“分子靶向藥物”，還可以將化療后5年存活期從6%～10%提高到20%以上。

       參考文獻(xiàn)

       [1]王印祥，?？颂婺?十年研究歷程

       [2]吳一龍教授，2017年度肺癌大事記

       [3]貝達(dá)藥業(yè)官網(wǎng)

       [4]徐述湘,我國(guó)靶向抗癌創(chuàng)新藥?？颂婺岢晒ι鲜?《中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)》，2011

       [5]劉魏，王芹芳，李亞楠，?？颂婺岬暮铣晒に囇芯?，《化工管理》，2016