2017年是CAR-T療法的元年，兩款重磅CAR-T療法先后獲批。雖然這一革命性療法為患者帶來了曾經(jīng)難以企及的治療希望，但它仍存在一些問題亟待解決，比如疾病復發(fā)、治療**和特異性殺傷等問題。為了解決這些問題，波士頓大學（Boston University）的Wilson Wong博士和他的團隊設計了一種他們稱之為“瑞士軍 刀”的新型CAR-T療法，有望成為CAR-T療法的2.0版。這一結(jié)果近日發(fā)表在世界頂級期刊《細胞》上。
目前CAR-T療法的治療流程為：從患者血液中收集T細胞，然后通過基因工程使其在表面表達嵌合抗原受體（CAR），新的工程化CAR-T細胞在實驗室擴增后再重新注入患者體內(nèi)，對腫瘤進行特異性攻擊。但Wong博士認為，目前的CAR-T療法的限制是受體是一種固定的分子，CAR設計完成被T細胞表達后，就不能再被改變。這些改造過的T細胞被輸注回患者體內(nèi)后，只能任其發(fā)揮作用。如果一切如愿則皆大歡喜，但如果事與愿違，則可能發(fā)生危險的副作用——細胞因子釋放綜合征。癌細胞還可能通過抗原逃逸的過程不再表達被識別的抗原，從而躲過CAR-T細胞的追蹤，造成癌癥復發(fā)。
為了改善CAR-T療法的這些局限性，比如應用范圍窄、缺乏靈活性和不可調(diào)控強度等，Wong博士的團隊創(chuàng)建了一個分離、通用和可編輯（SUPRA）的CAR系統(tǒng)。該技術(shù)不是依靠單一的固定CAR，而是將其分離成雙組分受體系統(tǒng)：包含在T細胞上表達的通用受體zipCARs，和銜接分子（adaptor molecules）zipFv，后者攜帶可識別癌細胞特定抗原的抗體。這兩種組分通過亮氨酸拉鏈彼此拉合，引導工程化T細胞尋找并摧毀癌細胞。
▲SUPRA CAR系統(tǒng)示意圖（圖片來源：《Cell》）
該技術(shù)的核心部分是，改造后的CAR-T是針對疾病的兩種標志物而建立的，極大地提高了將這一療法用于難治性實體瘤的機會，同時提高了該療法對腫瘤組織的特異性。這也是一種可定制的療法，具有更好的內(nèi)置調(diào)控功能，可用于治療特定類型的血液癌癥和實體瘤。
該技術(shù)的另一個關(guān)鍵部分是添加的銜接分子，可以在治療中引導T細胞識別癌細胞。沒有這些銜接分子，T細胞就不會被激活。當它們被最終清除后，可以重新添加一批銜接分子來對新的目標進行響應。這就像一個“開/關(guān)”裝置，可以微調(diào)治療的活性以控制**，并防止過度活化給患者帶來危險的副作用，而且還能更容易地刺激后續(xù)反應以防止復發(fā)。
隨后，Wong博士的團隊在小鼠模型中測試了這一新型CAR-T系統(tǒng)。被注射了Her2陽性乳腺癌細胞的小鼠接受一定劑量的zipCAR-T細胞，然后持續(xù)兩周隔日接受適當?shù)你暯臃肿?。結(jié)果表明，SUPRA CAR療法顯示出和傳統(tǒng)CAR-T療法類似的腫瘤負荷清除率。在血液癌癥模型中，小鼠在接受工程化T細胞后持續(xù)六天每天注射銜接分子，得到了相似的結(jié)果，證明SUPRA CAR系統(tǒng)應對多種不同癌癥類型的潛力。
▲Senti Bioscience 科學創(chuàng)始人之一、波士頓大學助理教授Wilson Wong博士（圖片來源：Boston University官方網(wǎng)站）
“我們的當務之急是弄清楚哪些癌癥類型會真正受益于這類組合靶向和調(diào)控，”Wong博士說。這可能包括具有很高異質(zhì)性的癌癥，因為它們沒有好的單一標志物。因此，后面的工作將是一個主要重大的挑戰(zhàn)。“每種癌癥都可能需要微調(diào)銜接分子。”Wong博士補充道。
作為Senti Biosciences公司的科學聯(lián)合創(chuàng)始人，Wong博士的團隊正在與Senti合作將該技術(shù)轉(zhuǎn)化進入臨床試驗。雖然癌癥是Senti的研究重點，但這一技術(shù)也可能應用于自身免疫性疾病。
我們期待這一技術(shù)能得到進一步深化和完善，盡快為廣大癌癥患者帶來更安全有效的新型CAR-T療法！
參考資料：
[1] CAR-T 2.0? A split, universaland programmable system
[2] Senti scientific co-founder Wilson Wong designs the SUPRA — a new, high performance model CAR-T
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