幾十年來，無數(shù)科學家奮斗在研究神經(jīng)退行性疾病的第一線，想要找到背后的生物學機理，為全世界的患者帶來治療的希望。那么多年過去了，人類在這一領域的進展依然不容樂觀。目前，針對諸多神經(jīng)退行性疾病，我們依舊缺乏有效的治療方案。而對于其中最為常見的阿茲海默病，我們甚至開始懷疑，幾十年來的假說是不是錯了……
在領域進展緩慢的當下，哈佛醫(yī)學院袁鈞瑛課題組在今日帶來了一項重磅研究，有望解釋為何衰老會增加神經(jīng)退行性疾病的風險。這項研究發(fā)表在了頂尖學術期刊《細胞》上。
在這項研究中，科學家們將目光投向了兩種神經(jīng)退行性疾病——肌萎縮性側索硬化癥（漸凍人癥，ALS）與額顳葉失智癥（FTD）。先前人們發(fā)現(xiàn)，在患有這兩種疾病的患者里頭，大約有十分之一會出現(xiàn)相同的基因突變，影響一個叫做TBK1的蛋白質的功能。它與程序性細胞死亡和神經(jīng)炎癥有關，而這些都是神經(jīng)退行性疾病的標志。
這個蛋白究竟是怎樣影響了疾病的發(fā)展呢？為了回答這個問題，科學家們在小鼠體內(nèi)敲除TBK1基因，想要觀察其帶來的后果。但實驗結果一度難以解讀：只缺少一條TBK1基因的小鼠和普通小鼠看起來一樣正常，而缺少兩條TBK1基因的小鼠，則會在出生前死亡?？雌饋恚@條研究方法似乎是一個死胡同。
但研究人員們沒有就此停下探索的腳步。他們設計了一個巧妙的實驗——過去的研究發(fā)現(xiàn)，RIPK1同樣在程序性細胞死亡和神經(jīng)炎癥中起到了關鍵的作用，并與神經(jīng)退行性疾病有關。這個蛋白會不會和TBK1發(fā)生關聯(lián)呢？果不其然，當RIPK1的活性得到抑制后，哪怕TBK1基因都失去了功能，這些小鼠也能存活，并健康發(fā)育。這表明TBK1的功能與RIPK1息息相關，而后續(xù)的研究也證實，TBK1在胚胎發(fā)育過程中，會抑制RIPK1的活性。
這一下子讓研究人員們想到了另一個能抑制RIPK1的蛋白——TAK1。有趣的是，隨著衰老，TAK1的表達量會不斷下降。在ALS患者中，這一下降趨勢更為明顯。研究表明，一旦TBK1與TAK1的活性同時下降，小鼠就會表現(xiàn)出ALS與FTD的典型癥狀，大腦中的神經(jīng)元數(shù)量也會明顯減少。而當RIPK1的活性被抑制后，這些癥狀能得到逆轉。
基于這些發(fā)現(xiàn)，科學家們提出了一個模型。他們指出，TBK1與TAK1就好像是RIPK1的雙重剎車，抑制這個蛋白的功能。如果一個剎車壞了（比如TBK1發(fā)生突變），另一個剎車（TAK1）還能繼續(xù)起作用。然而，隨著年齡增大，TAK1的表達量也會下降。這就好像另一個剎車也發(fā)生了松動，最終導致RIPK1活性的失控，帶來細胞死亡和神經(jīng)炎癥。這能夠解釋為什么一些TBK1發(fā)生突變的患者直到老年才會發(fā)病。
“我們的研究描述了首個將衰老與神經(jīng)退行聯(lián)系起來的分子事件。這些洞見非常重要，能幫助我們了解為何衰老個體容易患上神經(jīng)退行性疾病。”本研究的通訊作者袁鈞瑛教授說道。
袁教授同時指出，這一發(fā)現(xiàn)對于目前的基礎科研來說，也有實際的指導意義。目前，我們的許多疾病模型都沒有考慮衰老的影響。今日發(fā)表的這篇論文，將讓我們從全局思考疾病，帶來更好的臨床試驗，增加我們找到潛在療法的幾率。
我們再次祝賀袁教授的團隊能在神經(jīng)退行性疾病領域做出重要突破，也期待這一發(fā)現(xiàn)能順利轉化，為患者早日帶來創(chuàng)新療法。
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