2018年8月首款RNAi藥物Onpattro獲得FDA批準上市，這項里程的批準使更多的醫(yī)藥人認識到RNA療法的潛力，為獲取RNA療法的市場競爭力眾多藥企紛紛與RNA療法研發(fā)公司展開合作，在本文中筆者回顧了2018年RNA療法的那些事。
RNA療法發(fā)揮作用的機理是使用能夠與mRNA通過堿基配對結合的寡核苷酸來影響mRNA的代謝過程，沉默致病基因，RNA療法包括反義寡聚核苷酸（Antisense Oligonucleotide，ASO）和siRNA（small interference RNA）。從分子結構上區(qū)分，ASO為單鏈寡核苷酸，siRNA為雙鏈寡核苷酸；從與靶點結合方式上區(qū)分，ASO可直接結合，siRNA的反義核苷酸鏈需要在體內脫離后才能與靶向mRNA結合。
ASO（上）和siRNA（下）的分子結構 （圖片來源于參考1）
具有里程碑意義的獲批：RNAi療法Onpattro
2018年8月10日，FDA批準Alnylam Pharmaceuticals的Onpattro（Patisiran）治療由遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的多發(fā)性神經病成人患者，這FDA批準的首款也是唯一一款RNA干擾（RNAi，RNA interference）療法，Onpattro每周三次通過靜脈輸注用藥。
Onpattro結構式（來源于Alnylam官網）
Onpattro是一種靶向轉甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）的siRNA療法，將這項科學技術轉化為臨床藥物并沒有想像中的那么容易。如何將siRNA遞送至相應靶點是RNAi療法面臨的的挑戰(zhàn)，Alnylam花費10年才將這項技術突破（Glycol Nucleic Acid和Lipid Nanoparticles平臺），總計花費15年以及15億美元才使得首款RNAi療法Onpattro上市，無疑這是RNAi療法的里程碑事件。
Onpattro的獲批是基于一項包含225名患者的III期臨床試驗Apollo的安全性和有效性數據，根據去年9月Alnylam公布的研究結果，與安慰劑相比，Onpattro組患者的神經病變損傷評分+7（mNIS + 7，分數越高神經功能越差）以及生活質量評分（QOL-DN，分數越高生活質量越差）與基線相比顯著降低，即接受Onpattro治療的患者的神經功能和生活質量均得到改善。Apollo的安全性數據也很好，只有7%的接受Onpattro治療的患者終止治療，而在安慰劑組為38%。
Onpattro的臨床試驗結果（來源于Alnylam官網）
2018年第二款RNA療法：Tegsedi
Ionis Pharmaceuticals，Alnylam的主要競爭對手，在2018年10月5日和其下屬公司Akcea Therapeutics聯合宣布，FDA批準其聯合開發(fā)的Tegsedi（Inotersen）上市，用于治療hATTR引起的多發(fā)性神經病，和Onpattro具有一樣的適應癥。
Tegsedi是一種抑制TTR合成的ASO藥物，通過與編碼TTR蛋白的mRNA結合，導致mRNA的降解，從而降低TTR蛋白（野生型和突變型）的水平，用藥方式為每周一次通過皮下注射。
在RNA療法的研發(fā)中，Ionis是ASO領域的領頭羊，Alnylam是siRNA領域的領頭羊，不同的是除Tegsedi外Ionis還有其他獲批的ASO藥物：Kynamro和Spinraza。
Ionis已上市的ASO藥物（來源于Ionis官網）
III期臨床研究NEURO-TTR的數據顯示，與安慰劑相比，Tegsedi組達到的兩個主要終點mNIS+7和QOL-DN，顯著改善了患者的神經功能和生活質量。同時，Tegsedi療法顯著降低患者體內的TTR水平，無論患者攜帶哪種基因突變或處于疾病發(fā)展的什么階段，Tegsedi療法可以將血清中TTR蛋白的水平平均降低79%。
但是，Tegsedi的批準是帶有黑框警告的，Tegsedi可能導致患者血小板減少或引起腎小球炎癥，在臨床研究NEURO-TTR中出現3例患者死亡事件，因此需要加強監(jiān)測以支持對這些風險的早期識別和管理。
Sanofi、Biogen、J&J和Eli Lilly加入RNA療法的研發(fā)中
2018年不僅有首款RNAi療法Onpattro的獲批，眾多藥企也紛紛投入到RNA療法的研發(fā)中，如Biogen和Ionis的十年10億美元ASO藥物合作協(xié)議，Johnson & Johnson和Arrowhead合作開發(fā)乙肝RNAi藥物，Alexion和Dicerna合作研發(fā)RNAi療法治療補體介導疾病等。
表1 2018年涉及RNA療法的部分合作協(xié)議
RNA療法的部分藥物臨床進展
在首款RNAi療法獲批上市之后，Alnylam預計每12-18個使一款RNAi療法上市，按可能上市的先后順序為Givosiran、Lumasiran和TTRsc02。2018年9月，Alnylam宣布Givosiran的臨床III期研究取得積極頂線數據，目前FDA已經同意Givosiran滾動上市，該藥物有望得到加速批準成為第二款上市的RNAi新藥。此外，Ionis的ASO藥物AKCEA-APO(a)-LRx和Arrowhead的RNAi療法ARO-HBV也取得了積極的臨床數據。
表2 2018年部分RNA療法的臨床研究進展
參考來源：
1. RNA-Targeted Therapeutics；
2. Innovation of the Year: RNA-targeting therapies；
3. Alnylam、Ionis等藥企官網。
作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關注國內外醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)以及研究進展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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