長期以來，人們一直認為壓力會導致癌癥惡化。本周，來自瑞士的一個科學家團隊破解了乳腺癌轉移與應激激素增加相關背后的分子機制，并發(fā)現在癌癥治療中常被用于抗炎的一種糖皮質激素類藥物會降低化療的療效。
這些結果于3月13日發(fā)表在Nature[1]雜志上，可能對乳腺癌患者的治療產生重要影響。
轉移性乳腺癌治療的一個主要障礙是腫瘤的異質性。隨著疾病的進展，腫瘤變得更加多樣化，癌細胞之間的差異可能導致治療不充分。由于這一現象背后的機制尚不清楚，巴塞爾大學的Mohamed Bentires-Alj教授一直致力于研究三陰性乳腺癌（約占所有乳腺癌的15-20%，死亡率高、容易復發(fā)和轉移，被稱為“最毒乳腺癌”）的癌細胞。
在這項研究中，Bentires-Alj教授等利用小鼠乳腺癌模型分析了原發(fā)性腫瘤和轉移性腫瘤的基因活性。結果發(fā)現，轉移性腫瘤增加了糖皮質激素受體（glucocorticoid receptors ,GR）的活性。該受體負責調節(jié)皮質醇等應激激素的作用。（皮質醇屬于糖皮質激素的一種）
與腫瘤未發(fā)生轉移的小鼠相比，腫瘤轉移的小鼠體內應激激素皮質醇和皮質酮的濃度更高。研究證實，這些應激激素水平增加激活了GR，從而導致癌細胞轉移和異質性增加，最終縮短了生存期。
GR 的激活增加了轉移，縮短了生存期
由于GR還介導了皮質醇合成衍生物（如地塞米松——被廣泛用于治療化療的副作用）的作用，科學家們進行了進一步的研究，并發(fā)現，在攜帶轉移性乳腺癌細胞的小鼠中，當聯(lián)合地塞米松使用時，化療藥物紫杉醇的療效被降低了。
這一發(fā)現表明，在給乳腺癌患者開糖皮質激素處方時應謹慎；此外，抑制GR可能會對患者有益。這給開發(fā)對抗乳腺癌轉移的新療法提供了方向。
Bentires-Alj教授表示，他們的發(fā)現強調了壓力管理對患者的重要性，尤其是那些三陰性乳腺癌患者。適度的運動與放松技術已被證明與提高患者生活質量以及延長生存期有關。
事實上，Bentires-Alj教授等人的這一發(fā)現與我國科學家不久前發(fā)表在Journal of Clinical Investigation[2]上的一項成果“不謀而合“。這篇JCI論文證實，應激激素腎上腺素會引發(fā)一系列有利于乳腺癌生長和擴散的生化反應。
研究中，Bai Cui等科學家讓所有的小鼠在接種乳腺癌細胞前都經受了一周的壓力。接種癌細胞后，小鼠被分成對照組和壓力組。分析結果表明，壓力組的小鼠表現出了與焦慮、抑郁相一致的行為變化。與對照組小鼠相比，它們的腫瘤更大、生長更快，癌癥干細胞也更多。
進一步的機制研究顯示，經歷持續(xù)壓力的小鼠體內腎上腺素水平顯著升高，而腎上腺素與其受體ADRB2結合就會提高乳酸脫氫酶的水平，從而導致致癌基因激活，癌細胞增殖【詳細】。對乳腺癌患者的研究也發(fā)現，血清腎上腺素水平高的患者的總生存率和無病生存率明顯更低。
研究還證實，將能夠抑制乳酸脫氫酶產生的維生素C注射到承受著壓力的乳腺癌小鼠模型體內后，腫瘤縮小了。作者們認為，這表明，維生素C可能是一種新的有效用于治療經受長期壓力的癌癥患者的藥物。
乳腺癌是女性中最常見的癌癥，也是正被廣泛研究的癌種。本周，除Mohamed Bentires-Alj教授等人的成果外，來自劍橋大學、斯坦福大學等機構的科學家也于3月13日在Nature雜志上發(fā)表了重要進展[3]——首次確定了能夠更好預測乳腺癌復發(fā)可能性和復發(fā)時間的分子模型。
研究人員調查了來自近2000名乳腺癌患者的腫瘤基因變化模式，跟蹤她們的疾病進展長達20年，包括癌癥是否復發(fā)。他們利用獲得的信息創(chuàng)建了一個可預測乳腺癌患者是否會復發(fā)的統(tǒng)計工具。
通過對乳腺癌分子亞型進行更深入的研究，科學家們發(fā)現了不同亞型的乳腺癌具有怎樣不同的臨床“軌跡“，而這種”軌跡“通過癌癥常規(guī)的特征（如，大小、階段等）是無法預測的。
研究顯示，攜帶雌激素受體陽性(ER+)腫瘤的患者亞群在她們首次被診斷出癌癥20年后，復發(fā)的風險更高。此外，即便是看似相似的腫瘤，臨床軌跡也可能差異巨大。
ER陽性患者中，IntClust1、IntClust2、IntClust6 和 IntClust9亞型的患者表現出了晚期復發(fā)風險：手術20年后平均復發(fā)概率在0.47到0.62之間。其中，IntClust2亞型預后最差。
ER陽性患者中，IntClust1、IntClust2、IntClust6 和 IntClust9亞型的患者表現出了晚期復發(fā)風險：手術20年后平均復發(fā)概率在0.47到0.62之間。其中，IntClust2亞型預后最差。
英國癌癥研究所首席科學家Karen Vousden教授認為，這是一項令人難以置信、鼓舞人心的進展，有望幫助更多的乳腺癌患者存活下來。
領導該研究的Carlos Caldas教授表示，近年來，乳腺癌的治療方法有了顯著改善，但不幸的是，對一些女性來說，她們的乳腺癌會復發(fā)并擴散，變得無法治愈。由于這項研究中使用的基因分析過于“復雜“，不適合日常使用，因此，他們正在開發(fā)一款更常規(guī)的測試方式，以幫助醫(yī)生做出關于乳腺癌患者復發(fā)風險更準確的預測。此外，團隊也在針對不同亞型的乳腺癌開發(fā)個性化的治療方案，希望這些工作將對改進乳腺癌的治療做出貢獻。
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