3月26日，藥明康德合作伙伴Arvinas公司宣布，該公司開發(fā)的靶向蛋白降解劑ARV-110在1期臨床試驗(yàn)中啟動(dòng)患者給藥。ARV-110是一款靶向雄激素受體（AR）的PROTAC蛋白降解劑。根據(jù)新聞稿的描述，這是靶向蛋白降解劑這一新的治療模式第一次進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)在今年下半年獲得。
在美國，前列腺癌是男性中第二大癌癥，也是導(dǎo)致男性因癌癥死亡的第二大原因。轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者即使接受雄激素剝奪療法，疾病仍然繼續(xù)進(jìn)展，他們通常前列腺特異性抗原（PSA）水平持續(xù)上升。目前靶向AR的標(biāo)準(zhǔn)療法在治療mCRPC患者時(shí)可能由于患者雄激素表達(dá)提高，編碼AR的基因擴(kuò)增或出現(xiàn)點(diǎn)突變而失效。高達(dá)25%的患者對(duì)第二代激素療法缺乏響應(yīng)，大多數(shù)產(chǎn)生響應(yīng)的患者最終也會(huì)產(chǎn)生抗性。
Arvinas的PROTAC蛋白降解劑利用人體的天然蛋白回收系統(tǒng)來降解導(dǎo)致疾病的蛋白。PROTAC蛋白降解劑能夠募集E3連接酶來為靶標(biāo)蛋白裝上泛素的標(biāo)簽，這會(huì)引導(dǎo)這些蛋白被蛋白酶體降解。在靶標(biāo)蛋白被降解之后，PROTAC蛋白降解劑會(huì)被釋放并且可以重新被用于降解其它靶標(biāo)蛋白。ARV-110是一款口服PROTAC蛋白降解劑，它能夠與AR特異性結(jié)合，介導(dǎo)AR的降解。
PROTAC雙特異性分子作用機(jī)制
這一開放標(biāo)簽，劑量遞增1期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估ARV-110的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。它預(yù)計(jì)將注冊28-36名mCRPC患者。這項(xiàng)研究同時(shí)將評(píng)估ARV-110的生化和臨床活性。它將檢測前列腺特異性抗原（PSA）水平，AR降解程度，可評(píng)估病變的放射學(xué)測量，和其它與疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)的探索性標(biāo)志物。
“ARV-110讓我們能夠利用身體天然的蛋白清除系統(tǒng)來降解AR這一促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展的關(guān)鍵因子，”Arvinas公司總裁兼首席執(zhí)行官John Houston博士說：“基于從臨床前研究中獲得的積極結(jié)果，我們希望ARV-110能夠克服與標(biāo)準(zhǔn)療法相關(guān)的抗性機(jī)制，為患者提供新的治療選擇。我們相信這是第一次患者接受這類靶向蛋白降解劑的治療，我們期待增進(jìn)對(duì)ARV-110作為治療mCRPC潛在療法的理解。”
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