新聞事件
美國生物技術(shù)公司支點醫(yī)藥（Fulcrum）宣布獲得葛蘭素P38抑制劑losmapimod的全球開發(fā)權(quán)，該產(chǎn)品部分權(quán)益以支點股票形式支付給葛蘭素、葛蘭素還將獲得一定里程金和銷售提成。支點將用這個產(chǎn)品治療一種叫做面肩肱型肌營養(yǎng)不良癥（FSHD）的罕見肌肉疾病。因為losmapimod已經(jīng)做過大型三期臨床所以安全性已經(jīng)有足夠數(shù)據(jù)，支點將直接開始FSHD的二期臨床。支點還將獲得葛蘭素庫存的losmapimod原料和制劑。
藥源解析
FSHD是第三大肌肉疾病，全球每2萬人有一例這個疾病。FSHD是少見的所謂垃圾DNA變異引起的疾病。染色體的亞端粒體有一段叫做D4Z4的重復DNA序列可能部分缺失，如果缺失發(fā)生在D4Z4遠端變異的染色體則會引起FSHD。原因是這雙重變化令染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化、導致一個叫做DUX4的基因表達失控，這個基因表達一個轉(zhuǎn)錄因子。不少激酶與DUX表達有關(guān)，p38是其中一個。支點發(fā)現(xiàn)多種已知p38抑制劑抑制DUX4的表達，所以希望losmapimod能夠通過抑制DUX4緩解甚至逆轉(zhuǎn)FSHD。
Losmapimod是選擇性p38alpha和beta亞型抑制劑，據(jù)報道在一個較小激酶組（100多個）至少顯示100倍的選擇性。Losmapimod已經(jīng)做過20幾個臨床試驗、包括幾個二期和一個叫做LATITUDE-TIMI60的急性冠脈綜合癥大型三期臨床，總的來說耐受性不錯、也沒有p38抑制劑常見的肝**。但LATITUDE-TIMI60的失敗這個產(chǎn)品信譽掃地，2015年該試驗第一階段的3503患者使用Losmapimod反而心血管風險上升，這個探索性療效部分失敗令原計劃招募22000人的第二、三階段試驗失去根據(jù)。Losmapimod也進行過COPD等其它炎癥相關(guān)臨床試驗，但均未能顯示足夠療效。
P38因為對很多細胞因子如TNF、IL1、IL6表達相關(guān)曾經(jīng)是制藥界最熱門的激酶靶點之一、主要作為抗炎藥物，p38抑制劑確實在模型系統(tǒng)降低這些細胞因子表達。遺憾的是雖然TNF、IL1、IL6抗體都有藥物上市，但p38抑制劑到目前為止尚未上市藥物。TNF抗體是一類自身免疫藥物，IL6抗體則是控制CAR-T療法細胞因子風暴的功臣。諾華的IL-1 beta抗體canakinumab 不僅上市用于罕見關(guān)節(jié)炎，甚至顯示了心血管疾病預防療效，在一個叫做CANTOS的三期臨床降低心梗、中風、心臟病死亡率。這說明通過抑制p38通路抗炎預防心血管疾病這個策略原則上是正確的，但p38本身未必是合適的節(jié)點。
根據(jù)這些教訓即使Losmapimod確實降低DUX4的表達但能否有足夠療效也存在疑問。FSHD是個肌肉疾病，Losmapimod在肌肉組織的分布和清除動力學對安全窗口會有直接影響、因為p38是個廣泛表達的蛋白。Losmapimod如果成功競爭產(chǎn)品的進入可能會比較迅速，因為庫存了幾公斤p38抑制劑的不止葛蘭素一家。當然還是希望p38抑制劑能驀然回首找到燈火闌珊處的FSHD、不僅減輕這些患者的病痛，也不枉當年制藥界對這個靶點的一片深情。
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