近日，Array Biopharma公司公布了一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)的中期積極結(jié)果。對(duì)于攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，在既往接受過(guò)1到2次治療后，以BRAF抑制劑Braftovi（encorafenib）、MEK抑制劑Mektovi（binimetinib）和抗EGFR單抗藥Erbitux（西妥昔單抗，cetuximab）組成的聯(lián)合療法顯著提高總生存期（OS）。Array計(jì)劃在今年下半年提交該組合療法的監(jiān)管申請(qǐng)，以求獲得上市批準(zhǔn)。
全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌在男性中是第三常見(jiàn)癌癥，在女性中是次常見(jiàn)癌癥。以美國(guó)為例，每年約有5萬(wàn)人死于結(jié)直腸癌。
在mCRC患者中，據(jù)估計(jì)多達(dá)15%的病例攜帶癌驅(qū)動(dòng)基因BRAF的突變。這類患者預(yù)后差，從現(xiàn)有的化療方案中獲益有限，文獻(xiàn)報(bào)道的總緩解率（ORR）不到8%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅為2~3個(gè)月。在BRAF突變中，V600E是最常見(jiàn)的類型，攜帶BRAF V600E的mCRC患者死亡率是野生型BRAF患者的2倍以上。然而，目前還沒(méi)有特異性靶向BRAF突變的mCRC治療方案獲得FDA批準(zhǔn)，患者有巨大的需求未得到滿足。
Array公司的Braftovi是靶向BRAF蛋白的口服小分子抑制劑，Mektovi靶向抑制MAPK信號(hào)通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的另一個(gè)關(guān)鍵酶MEK。而西妥昔單抗靶向抑制該信號(hào)通路的上游EGFR受體。該信號(hào)通路被證實(shí)在包括黑色素瘤、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥中發(fā)生了異常激活。
▲B(niǎo)raftovi、Mektovi和Erbitux均靶向抑制MAPK信號(hào)通路（圖片來(lái)源：參考資料[2]）
聯(lián)用Braftovi和Mektovi的組合療法已在美國(guó)、歐洲被批準(zhǔn)用于治療攜帶BRAF V600K或V600E突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
名為BEACON CRC的研究是首個(gè)靶向BRAF V600E突變mCRC的臨床3期試驗(yàn)，為隨機(jī)分組、開(kāi)放標(biāo)簽的全球試驗(yàn)，納入既往接受過(guò)1或2種方案治療失敗的患者，評(píng)估Braftovi、Mektovi和西妥昔單抗聯(lián)用的療效和安全性。
此次中期數(shù)據(jù)中，ORR分析基于首批331名患者；OS中期分析基于截至2019年2月的數(shù)據(jù)，即最后一名患者入組后約2周，納入所有665名患者。未來(lái)的分析將評(píng)估總?cè)巳旱腛RR和更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的OS。
結(jié)果顯示，相比對(duì)照組（含西妥昔單抗和伊利替康的方案），三聯(lián)組合療法顯著改善ORR，從1.9%提高到26.1%，OS達(dá)到9.0個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%，達(dá)到主要終點(diǎn)。此外，Braftovi和西妥昔單抗的雙聯(lián)療法相比對(duì)照組，ORR和OS也由顯著提高，分別為20.4%和8.4個(gè)月，達(dá)到試驗(yàn)次要終點(diǎn)。三聯(lián)組合和雙聯(lián)組合的耐受性和安全性也得到驗(yàn)證。
對(duì)于積極的試驗(yàn)結(jié)果，Array首席執(zhí)行官Ron Squarer先生表示：“我們對(duì)參與試驗(yàn)的患者和研究人員深表感謝，讓我們?cè)跒閿y帶BRAF突變的mCRC患者提供新治療標(biāo)準(zhǔn)的道路上又前進(jìn)了一步。對(duì)于未得到有效治療的mCRC患者來(lái)說(shuō)，我們的方案有潛力成為首個(gè)不用化療的靶向療法。”
參考資料：
[1] ARRAY BIOPHARMA ANNOUNCES BRAFTOVI + MEKTOVI + CETUXIMAB MEET PRIMARY ENDPOINTS OF ORR AND OS IN PHASE 3 BEACON CRC TRIAL INTERIM ANALYSIS FOR THE TREATMENT OF BRAF(V600E)-MUTANT METASTATIC COLORECTAL CANCER. Retrieved May 22, 2019, from http://investor.arraybiopharma.com/news-releases/news-release-details/array-biopharma-announces-braftovi-mektovi-cetuximab-meet
[2] BRAF Mutations in mCRC. Retrieved May 22, 2019, from https://www.brafmcrc.com/about/
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