最近反譯核酸技術(shù)（ASO）企業(yè)Stoke準(zhǔn)備IPO、計(jì)劃募資8600萬(wàn)美元。Stoke自2014年成立以來(lái)已募資1.34億美元，本次IPO募資將用于主要產(chǎn)品、Dravet綜合征藥物STK-001三期臨床之前的開(kāi)發(fā)。這個(gè)產(chǎn)品尚在臨床前階段，預(yù)計(jì)明年可以進(jìn)入一期臨床研究。Stoke創(chuàng)始人有幾個(gè)ASO領(lǐng)域的大佬，包括原Sarepta CEO Ed Kaye和發(fā)明Spinraza的冷泉實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家Adrian Krainer。
藥源解析
Stoke的技術(shù)平臺(tái)叫做TANGO，可以增加目標(biāo)mRNA、進(jìn)而蛋白的產(chǎn)量。Stoke關(guān)注一類(lèi)叫做常染色體顯性遺傳的疾病，這類(lèi)疾病因?yàn)槟硞€(gè)基因其中一個(gè)拷貝變異而缺少足夠蛋白表達(dá)造成。因?yàn)榱硪粋€(gè)拷貝是正常的，所以可以通過(guò)ASO調(diào)節(jié)前mRNA到RNA的轉(zhuǎn)化效率提高蛋白表達(dá)量。據(jù)估計(jì)現(xiàn)在已知有一萬(wàn)種單基因變異疾病，Stoke稱(chēng)有2900種適合他們這個(gè)技術(shù)。目前Dravet氏癥是Stoke的首選適應(yīng)癥，已經(jīng)在臨床前動(dòng)物模型顯示較好療效。其產(chǎn)品線中也包括聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)障礙疾病藥物。
Dravet氏癥是一個(gè)罕見(jiàn)的嚴(yán)重癲癇病，發(fā)病率估計(jì)在2-4萬(wàn)分之一。Dravet癲癇發(fā)作無(wú)法控制、只能等它自生自滅。這個(gè)過(guò)程對(duì)患者和家長(zhǎng)都是折磨，而且可能不可逆、造成患者死亡。Dravet氏癥患者一歲左右發(fā)病，絕大多數(shù)患者開(kāi)始癲癇后智力發(fā)育顯著減慢。這個(gè)疾病多數(shù)是因?yàn)橐粋€(gè)叫做SCN1A的基因（編碼一個(gè)叫做Nav1.1離子通道）失活變異導(dǎo)致，但目前尚無(wú)針對(duì)這個(gè)變異的藥物。去年FDA批準(zhǔn)了大 麻制劑Epidiolex，另一個(gè)低劑量氟苯 丙胺制劑ZX008也在三期臨床達(dá)到終點(diǎn)但因上市申請(qǐng)材料不全被FDA給與RTF處理。這兩個(gè)藥物只是控制癥狀，對(duì)SCN1A表達(dá)無(wú)影響。Stoke稱(chēng)STK-001將是遺傳癲癇病的Spinraza，期望值很高。但這個(gè)產(chǎn)品也和Spinraza一樣將需要脊髓注射，使用會(huì)是個(gè)障礙。
ASO可以通過(guò)不同機(jī)理調(diào)控mRNA的生成，既可以降低也增加目標(biāo)蛋白產(chǎn)量、這與只能降解mRNA的RNAi silencing技術(shù)有所不同?，F(xiàn)在上市的幾個(gè)ASO藥物（其中一個(gè)因銷(xiāo)售欠佳退市）中Exondys51與mRNA結(jié)合后令轉(zhuǎn)錄跳過(guò)外顯子51、Spinraza與mRNA結(jié)合后則包含了本來(lái)被跳過(guò)的7號(hào)外顯子，但凈結(jié)果都是增加結(jié)構(gòu)略有差別的功能性蛋白。Stoke的技術(shù)是與mRNA特定區(qū)域結(jié)合增加有效mRNA的產(chǎn)率，從而增加靶標(biāo)蛋白產(chǎn)量、這也是這個(gè)技術(shù)要求有一個(gè)拷貝野生DNA的原因。與第一代ASO藥物針對(duì)特定mRNA的處理不同，Stoke的技術(shù)可能具有更大通用性。當(dāng)然Stoke也在先驅(qū)Ionis等種的大樹(shù)下乘涼，利用了已知的堿基化學(xué)改造和遞送技術(shù)。
ASO雖然近幾年不如RNAi風(fēng)頭強(qiáng)勁，但也穩(wěn)步前進(jìn)、尤其在肝 臟以外疾病的治療。除了DMD、SMA這樣嚴(yán)重罕見(jiàn)疾病已有上市ASO藥物，今年百健治療ALS的ASO藥物BIIB067也首次在這個(gè)頑疾顯示一定療效。這些早期療法雖然有這樣那樣的不足，但目標(biāo)都是從發(fā)病根本上矯正疾病過(guò)程、與只改善癥狀的藥物有本質(zhì)區(qū)別。雖然Stoke的2900種疾病設(shè)想有點(diǎn)過(guò)于樂(lè)觀，但是越來(lái)越多以前沒(méi)有任何療法的疾病正在從根本上被基因療法和RNA藥物控制是個(gè)不爭(zhēng)事實(shí)。
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