近日，信達生物與南京馴鹿醫(yī)療聯(lián)合開發(fā)的全人源BCMA CAR-T細胞療法CT103A在治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）方面取得了非常積極的數(shù)據(jù)。截止5月22日，11例接受CT103A治療的可評估患者中，客觀緩解率（ORR）達到了，其中7例完全緩解（CR），4例非常好的部分緩解（VGPR）。此外，數(shù)據(jù)還顯示，CAR-T在患者體內具有很強的持久性和高擴展性。該療法有望為R/R MM患者提供一個全新的治療手段。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學惡性腫瘤。近年來，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大進展，但幾乎所有患者最終仍會復發(fā)。因此，該領域對新藥的需求仍然迫切。2017年，MM藥物實現(xiàn)了近140億美元的銷售額，預計到2027年將達290億美元。
BCMA是一個極其重要的B細胞生物標志物，廣泛存在于MM細胞表面，是MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的熱門免疫治療靶點。在連續(xù)3屆ASCO年會上，BCMA都是行業(yè)矚目的焦點。上月底，美國癌癥研究所（CRI）的最新分析也顯示，BCMA已成為繼CD19之后第二大最受歡迎的抗癌細胞療法靶點。
近日，《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》上發(fā)表文章，對在研BCMA靶向療法進行了分析。根據(jù)文章，針對BCMA靶點開發(fā)的腫瘤免疫療法主要分為3大類：
CAR-T（新基/藍鳥生物為代表）；
雙特異性抗體（BsAb，安進為代表）；
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，GSK為代表）。
目前，針對BCMA靶點的新藥研發(fā)競爭非常激烈，該領域很快將涌現(xiàn)出首批創(chuàng)新藥物。
在研抗BCMA候選藥物
1、CAR-T細胞療法進展
根據(jù)文章，新基和藍鳥生物的CAR-T細胞療法idecabtagene vicleucel（前稱bb2121）預計將在2020年獲得監(jiān)管批準。I期研究的數(shù)據(jù)顯示，在33例既往已接受至少3種療法失敗的R/R MM患者中，bb2121的總緩解率達到了85%，中位PFS為11.8個月，療效明顯高于近年來批準用于R/R MM的幾種補救性療法（ORR在20-30%，中位PFS在4個月）。新基和藍鳥生物也正在開發(fā)下一代產品bb2127。
去年的ASH年會上，強生和南京傳奇開發(fā)的CAR-T療法JNJ-4528/LCAR-B38M也公布了非常強勁的數(shù)據(jù)，在平均接受過3種療法失敗的R/R MM患者中，ORR達到了88%，中位PFS為15個月。
在臨床治療方面，MM的治療目標是盡可能延長緩解時間。然而上述BCMA CAR-T療法在緩解持久性方面依然令人失望：即使對這類療法治療反應的患者，仍會在一年左右復發(fā)。因此，持久性是BCMA CAR-T療法需要解決的下一個重大問題。目前，對BCMA CAR-T缺乏持久性背后的生物學機制尚待解決，骨髓瘤的內在因素可能是罪魁禍首，例如骨髓瘤細胞的天然特性及所處的腫瘤微環(huán)境。
2、ADC療法進展
GSK正努力在今年底前完成提交ADC候選藥物belantamab mafodotin（前稱GSK2857916）的上市申請。來自一項小型臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，在35例過度預治療（大多數(shù)患者至少接受了5種療法治療失?。㏑/R MM患者中，ORR達到了60%，中位PFS為12個月。安全性方面，最常見的副作用包括角膜事件、血小板減少和貧血，這些都與ADC中偶聯(lián)的細胞**制劑有關。
根據(jù)上述數(shù)據(jù)，GSK已啟動了一項廣泛的開發(fā)項目，計劃在300多例患者中測試belantamab mafodotin。一項關鍵性研究預計在年底前獲得數(shù)據(jù)，并將支持上市申請的提交。
GSK對該藥的競爭力持非常樂觀的態(tài)度：目前的數(shù)據(jù)證實，ADC提供的緩解率和持久性與CAR-T一致，但不存在CRS風險。此外，作為一種即用型（off-the-shelf，即現(xiàn)成的）療法，ADC易于制造和分配給患者，這將轉化為更快的藥物獲取和更低的成本，也可以更容易地與其他藥物進行排序和組合。
3、雙特異性抗體進展
雙特異性抗體方面，安進的AMG 420是進展最快的療法，該藥屬于雙特異性療法的一個亞組，名為栓特異性T細胞銜接器（BiTE）。這類抗體較傳統(tǒng)抗體小，由兩個抗體域片段連接而成，被認為具有很好的活性，但半衰期比全長抗體短。
去年ASH年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，在既往已接受至少兩種療法失敗的R/R MM患者中，AMG 420的ORR達到了70%，中位緩解持續(xù)時間為9個月。研究中，不良事件包括感染和CRS，但發(fā)生率和嚴重程度低于CAR-T療法。
其他基于抗體的療法尚處于早期開發(fā)階段。來自西雅圖遺傳學公司的一款去巖藻糖基化單克隆抗體SEA-BCMA在去年底進入I期臨床。
4、如何選擇？
文章指出，從許多方面來看，未來腫瘤學家和MM患者都將受益于有如此多的BCMA靶向制劑可供選擇。但基于目前的數(shù)據(jù)，各類療法的結果還無法直接比較。
考慮到各自的優(yōu)點和缺點，以及MM普遍存在的高復發(fā)率，可供選擇的方案自然是越多越好。該領域需要開展更多的工作來了解如何使用這些療法來更好地管理疾病。例如，在不同的患者群體中，各種療法可能具有不同的作用特征。ADC可將細胞毒制劑直接遞送至MM細胞內，即使在免疫系統(tǒng)耗竭的情況下也能誘導細胞死亡，甚至在免疫功能最差的患者也可能提供治療受益。相比之下，依賴功能性T細胞殺死癌細胞的雙特異性類療法，在疾病負擔最小、免疫系統(tǒng)處于狀態(tài)時，可能在疾病早期就能發(fā)揮出的治療作用。
此外，如何將各種BCMA靶向療法與其他藥物進行組合和排序治療，以獲得效果，也是該領域需要努力的。目前，GSK已經開始朝著這方面邁進。雙特異性抗體和CAR-T的組合和排序策略研究也正在進行中。
參考來源：The BCMA bonanza
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