Eliquis（阿哌沙班，apixaban）是美國(guó)百時(shí)美施貴寶（BMS）和輝瑞公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款口服凝血因子X(jué)a直接抑制劑。該藥物最初于2011年5月在歐盟批準(zhǔn)上市，主要用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者靜脈血栓栓塞的預(yù)防。從作用特點(diǎn)來(lái)看，Eliquis對(duì)凝血因子X(jué)a具有高選擇性，且結(jié)合可逆，無(wú)需再抗凝血酶Ⅲ的作用即可產(chǎn)生抗血栓作用；且由于Eliquis在機(jī)體內(nèi)代謝途徑多樣，因此對(duì)于輕度或中度肝腎功能不全的患者無(wú)需劑量調(diào)整。在血栓栓塞預(yù)防方面，Eliquis臨床效果明顯優(yōu)于依諾肝素以及阿司匹林，且安全性高。于此同時(shí)，得益于抗凝血?jiǎng)嫶蟮氖袌?chǎng)需求，Eliquis在2018年銷售額將近100億美元，高居各大小分子藥物銷售額榜首。
圖一 Eliquis（阿哌沙班，apixaban）結(jié)構(gòu)式
作為一個(gè)年銷售額近百億美元的明星上市藥物分子，其制備方法勢(shì)必為各大藥企和研發(fā)人員所追捧。下面讓我們一起來(lái)看一看Eliquis（阿哌沙班，apixaban）的主要合成工藝。
圖二 Eliquis（阿哌沙班，apixaban）合成分析
如圖二所示，Eliquis的合成策略一般是通過(guò)中間體3與4縮合得到中間體2，然后將2中的酯轉(zhuǎn)變成酰胺則可得到目標(biāo)產(chǎn)物1。而在這些路線中，中間體3與4的縮合條件，中間體4的選擇，反應(yīng)路線各反應(yīng)的順序成為了路線優(yōu)化的關(guān)鍵。
圖三 百時(shí)美施貴寶原研工藝
圖三是百時(shí)美施貴寶報(bào)道的原研工藝，該路線以對(duì)氨基碘苯與5-溴戊酰氯為原料，反應(yīng)得到中間體5a，然后試用五氯化磷進(jìn)行氯代得到中間體6a；中間體6a與嗎 啡啉偶聯(lián)得到中間體7a，然后與化合物3縮合得到中間體8a，然后與哌 啶酮縮合得到關(guān)鍵前體2，最后將2中的酯轉(zhuǎn)變成酰胺則可得到目標(biāo)產(chǎn)物1。
研究人員指出，這一原研工藝路線的缺陷在于：A.在將6a轉(zhuǎn)化成7a的步驟中需要使用過(guò)量的嗎 啡啉；B. 8a與哌 啶酮縮合的產(chǎn)率僅為21%。這些不足限制了Eliquis的大規(guī)模制備。
圖四 早期工藝改進(jìn)
為此，包括百時(shí)美施貴寶（BMS）的研發(fā)人員在內(nèi)的諸多工藝開(kāi)發(fā)人員一直在探索Eliquis的高校合成工藝。包括通過(guò)Approach B工藝實(shí)現(xiàn)了路線縮短；進(jìn)而調(diào)整反應(yīng)順序（Approach C）使得產(chǎn)率提高。Approach D所示方法則是使用了對(duì)硝基苯胺作為其實(shí)原料，其中涉及兩次與5-氯代戊酰氯反應(yīng)。但這些工藝均存在一些難以避免的問(wèn)題，如：己內(nèi)酰胺的引入給雜質(zhì)控制帶來(lái)了挑戰(zhàn)；己內(nèi)酰胺形成步驟可能產(chǎn)生因**雜質(zhì)5-氯-N-苯基戊酰胺。
圖五 一代無(wú)己內(nèi)酰胺形成Eliquis合成工藝
為了避免上述問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)了無(wú)己內(nèi)酰胺形成的Eliquis合成工藝。如圖五所示，研究人員直接使用己內(nèi)酰胺作為原料，首先使用五氯化磷進(jìn)行鹵代得到中間體10，然后再碳酸鋰作用下得到中間體11；中間體11與嗎 啡啉縮合得到化合物12，進(jìn)而與中間體3縮合得到中間體13；然后脫除嗎 啡啉得到中間體14，中間體14與5a縮合得到關(guān)鍵前體化合物2，最后將化合物2的酯基轉(zhuǎn)換成酰胺鍵即得到目標(biāo)產(chǎn)物。
但從圖五路線可以看出，該路線前幾步反應(yīng)的產(chǎn)率均不高（前四步分別是，66%、62%、43%、65%），且嗎 啡啉的引入與脫出使得反應(yīng)路線變得冗長(zhǎng)。因此，研究人員在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了二代無(wú)己內(nèi)酰胺形成Eliquis合成工藝。
圖六 二代無(wú)己內(nèi)酰胺形成Eliquis合成工藝
二代無(wú)己內(nèi)酰胺形成Eliquis合成工藝如圖六所示，在該工藝中，研究人員優(yōu)化了中間體11的合成，使得各步驟產(chǎn)率有很大提高。此外，研究人員探索了中間體11直接與中間體3縮合得到14，從而避免了嗎 啡啉的接上與脫除，成功簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟和提高了產(chǎn)率。
圖七 其他上市Xa抑制劑
一個(gè)分子能夠年入百億美元，Eliquis（阿哌沙班，apixaban）當(dāng)然算是當(dāng)之無(wú)愧的明星分子。從凝血因子X(jué)a抑制劑市場(chǎng)來(lái)看，其上市的還包括璜達(dá)肝癸鈉、利伐沙班、依度沙班以及新上市的貝曲西班（圖七）。Eliquis（阿哌沙班，apixaban）算是各大凝血因子X(jué)a抑制劑中的佼佼者，其制備工藝的進(jìn)一步成功開(kāi)發(fā)，勢(shì)必會(huì)在成本、效率上給企業(yè)帶來(lái)福利，同時(shí)也會(huì)間接惠及廣大患者。
參考文獻(xiàn)：
1. A morpholine-free process amenable convergent synthesis of apixaban: a potent factor Xa inhibitor，Monatsh Chem；
2. Thomson數(shù)據(jù)庫(kù)；
3. FDA：https://www.fda.gov/media/84943/download
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
