腈是合成化學(xué)中重要的結(jié)構(gòu)單元，通過適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化可得到醛、酮、胺、羧酸衍生物等其他產(chǎn)物。人們熟知的己二腈是一種重要的化工原料，可用于生產(chǎn)聚酰胺纖維的中間體己二胺，進而制備工程塑料尼龍66、尼龍610等。早在20世紀60年代后期，美國杜邦公司便發(fā)展了從工業(yè)原料1,3-丁二烯出發(fā)，在Ni催化劑的作用下與HCN加成大量生產(chǎn)己二胺，年產(chǎn)量超過每年10萬噸。
除此之外，手性的腈還是多種藥物活性分子的重要藥效團，如具有鎮(zhèn)痛作用的naproxen、flurbiprofen，用于治療糖尿病的vildaglitin、anagliptin等。目前合成手性腈的方法主要包括：（1）以烯烴作為原料，在手性Pd或Ni催化劑的作用下進行不對稱氫氰化；（2）以醛/酮、胺或相應(yīng)的亞胺作為原料，在手性過渡金屬及有機分子催化劑的作用下發(fā)生不對稱Strecker反應(yīng)。然而，以上方法大多需要使用劇毒的HCN作為氰化試劑，或使用TMSCN、***等可產(chǎn)生CN-的氰 化 物參與反應(yīng)，反應(yīng)操作及后處理的安全性始終是困擾人們的問題。
近日，南方科技大學(xué)的張緒穆教授與武漢大學(xué)的呂輝教授合作，報道了一種無需使用氰 化 物便可完成烯烴氫氰化的方法。反應(yīng)通過烯烴氫甲酰化/醛胺縮合/氮雜Cope消除一系列串聯(lián)過程，能以高產(chǎn)率、高對映選擇性實現(xiàn)等多種不同結(jié)構(gòu)烯烴的不對稱氫氰化。這些串聯(lián)反應(yīng)能以一鍋法完成，相關(guān)工作發(fā)表在知名化學(xué)期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。
整體來看，該工作中構(gòu)建氰基碳來源于氫甲酰化過程，氮則來源于第二步參與反應(yīng)的胺，所涉及的三步反應(yīng)均發(fā)展較為成熟，引入氰基的方法難度不大，其難點在于設(shè)計不對稱的氫氰化反應(yīng)。
我們來詳細分析一下這種方法。反應(yīng)的第一步涉及Rh催化劑參與的烯烴甲?；^程，這一轉(zhuǎn)化可高效地在分子中引入醛基官能團，并進一步借此設(shè)計甲酰基引導(dǎo)的串聯(lián)反應(yīng)。以往人們便通過這種途徑設(shè)計了烯烴的氫氨甲基化、氫甲?；?Fischer吲哚合成反應(yīng)、氫甲酰化/Wittig反應(yīng)等串聯(lián)過程。然而，甲?；龑?dǎo)的不對稱串聯(lián)反應(yīng)十分具有挑戰(zhàn)性。以本文報道的不對稱氫氰化為例，完成不對稱氫甲酰化后，第二步反應(yīng)涉及胺對醛的親核加成，隨后脫水縮合形成相應(yīng)的亞胺。但由于體系呈堿性，這一過程可伴隨著形成烯胺的副反應(yīng)，由此使反應(yīng)中間體外消旋化。如何避免胺加成后形成烯胺便成為抑制外消旋化的關(guān)鍵。
作者認為，將胺換作相應(yīng)的肼與手性的醛中間體反應(yīng)，形成的腙更為穩(wěn)定，可加速脫水縮合過程，減少外消旋化的趨勢。而選擇合適的肼對該反應(yīng)也十分重要，作者發(fā)現(xiàn)，1-氨基哌 啶（C）可順利參與反應(yīng)形成最終產(chǎn)物腈，但其對映選擇性并不理想，原因在于第二步脫水縮合時的速率仍不夠快，反應(yīng)中間體發(fā)生外消旋化；而1-甲基苯基肼（A）參與反應(yīng)理論上可以通過形成共軛作用較強的芳基腙進一步加速脫水縮合，避免副反應(yīng)發(fā)生，但形成的腙無法參與第三步氮雜Cope消除，因而無預(yù)期產(chǎn)物形成。由此可見，他們?nèi)孕枰扇∑渌侄谓鉀Q這一問題。
作者想到在體系中加入其他添加劑來優(yōu)化該反應(yīng)，原則上這種物質(zhì)既需要能加速脫水縮合減少外消旋化，又不能干擾氫甲?；c氮雜Cope消除其他反應(yīng)過程。加入合適的Br?nsted酸可中和體系的堿性，減少形成烯胺的趨勢，并加速脫水縮合。最終他們發(fā)現(xiàn)，苯甲酸作為添加劑可以明顯提高產(chǎn)物的對映選擇性。
該反應(yīng)對一系列單取代、1,2-二取代以及1,1-二取代的烯烴都具有良好的適用性，還可實現(xiàn)克量級擴大規(guī)模的制備，產(chǎn)率和選擇性不會受到明顯的影響。與此同時，作者還以合成治療糖尿病的藥物vildaglitin、anagliptin為例，從1r出發(fā)，通過這一串聯(lián)過程完成了手性N-叔丁氧羰基-2-氰基吡咯烷(S)-2r重要中間體的合成，體現(xiàn)了該方法在實際應(yīng)用中的重要價值。
從步驟經(jīng)濟性來看，直接使用氰 化 物在分子中引入氰基簡單高效，但其中存在的安全隱患讓不少人談“氰”色變。張緒穆與呂輝教授課題組發(fā)展的不對稱氫氰化反應(yīng)則規(guī)避了這一問題，讓人們在實驗室合成條件下可以更安全地實現(xiàn)氰基官能化，達到同樣的目的，但反應(yīng)過程相對繁瑣，成本較高。究竟選擇哪種方法，仁者見仁，智者見智。
參考資料
[1] Xiuxiu Li et al., (2019). Asymmetric Hydrocyanation of Alkenes without HCN. Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201906111
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