I型糖尿病，又被稱為“青少年糖尿病”，是通常在20歲前出現(xiàn)的一種自身免疫性疾病。先前研究表明，該病發(fā)生是由于免疫系統(tǒng)破壞胰 腺中β細(xì)胞制造胰島素的能力。而待患者被確診時(shí)，該疾病已潛伏發(fā)作一段時(shí)間了。
是否有一種方法可以盡早發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)患者的患病跡象，從而預(yù)防或延遲發(fā)病呢？
近日發(fā)表在《Science Immunology》雜志上的一項(xiàng)最新研究報(bào)告稱，來(lái)自美國(guó)斯克里普斯研究中心的科學(xué)家們或許已經(jīng)找到了最早可檢測(cè)I型糖尿病發(fā)病的生物學(xué)標(biāo)記物，將大大改善潛在致病患者的治療干預(yù)時(shí)間，推遲發(fā)病時(shí)間。
突變HLA蛋白+胰島素片段=免疫系統(tǒng)破壞
1974年，發(fā)表在《THE LANCET》上的一項(xiàng)對(duì)I型糖尿病來(lái)說(shuō)具有里程碑意義的遺傳學(xué)研究揭開(kāi)了其神秘的面紗，研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)：在患有I型糖尿病的患者中，HLAs（人類白細(xì)胞抗原）這類免疫調(diào)節(jié)分子中總存在著獨(dú)特的遺傳特征。
HLA蛋白質(zhì)往往位于細(xì)胞表面，是免疫系統(tǒng)是否發(fā)起攻擊的“通信員”。但當(dāng)它“傳錯(cuò)信”時(shí)，后果往往很?chē)?yán)重，小則生病大則危及生命。而I型糖尿病的產(chǎn)生便也來(lái)源于這樣的“傳錯(cuò)信”：突變的HLA蛋白與β細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素片段結(jié)合后導(dǎo)致免疫系統(tǒng)破壞，從而阻止葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，將其集聚在血液中，導(dǎo)致高血糖的產(chǎn)生。
25年過(guò)去了，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)雖然建立了HLA基因突變與I型糖尿病之間的聯(lián)系，但仍然無(wú)法辨別免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞究竟是如何被“吸引”到這一疾病上的。
單細(xì)胞測(cè)序找到最早遺傳生物標(biāo)記
基于這一問(wèn)題，來(lái)自美國(guó)Scripps Research的Luc Teyton博士及其團(tuán)隊(duì)通過(guò)5年的潛心專研，給出了最新的回答。讓該研究發(fā)生質(zhì)的飛越是來(lái)自多次對(duì)這類的細(xì)胞進(jìn)行的單細(xì)胞測(cè)序和分析。研究團(tuán)隊(duì)與同一研究中心的綜合結(jié)構(gòu)和計(jì)算生物學(xué)系合作，對(duì)單個(gè)T細(xì)胞的DNA進(jìn)行了測(cè)序，獲得了極高分辨率的細(xì)胞功能和遺傳變異視圖。
![在雌性NOD小鼠的疾病過(guò)程中胰島中的抗胰島素特異性群體動(dòng)態(tài)。圖片來(lái)源：參考資料[2]](https://cimg.cphi.cn/img_Cphi_cn/news/2019_09/Mimg_1909031057880541.jpg)
在雌性NOD小鼠的疾病過(guò)程中胰島中的抗胰島素特異性群體動(dòng)態(tài)。圖片來(lái)源：參考資料[2]
從這一高清視圖中，他們發(fā)現(xiàn)了一種被其稱為“P9開(kāi)關(guān)”的細(xì)胞結(jié)構(gòu)機(jī)制。這一機(jī)制允許CD4 + T細(xì)胞識(shí)別突變的HLA蛋白并攻擊β細(xì)胞。還值得注意的是，P9開(kāi)關(guān)在小鼠中引發(fā)了早期的抗胰島素反應(yīng)，然后迅速消失。如果這種現(xiàn)象也在人類研究中出現(xiàn)，也就意味著這些配備“P9開(kāi)關(guān)”的細(xì)胞將成為識(shí)別發(fā)病的早期生物標(biāo)記。
目前，Teyton團(tuán)隊(duì)已獲批準(zhǔn)備向人類展開(kāi)進(jìn)一步的研究。研究人員將在每年收集多達(dá)30名I型糖尿病高危人群的血液樣本，并對(duì)這些血液樣本進(jìn)行分析以找尋人類患者發(fā)病前兆生物標(biāo)記是否與“P9開(kāi)關(guān)”的細(xì)胞結(jié)構(gòu)機(jī)制相關(guān)。
該論文的第一作者Luc Teyton博士表示，由于I型糖尿病具有很強(qiáng)的遺傳聯(lián)系，因此因遺傳致病的患病風(fēng)險(xiǎn)要比首次獲病的風(fēng)險(xiǎn)高出20倍之多。所以，我們亟需一個(gè)明確的生物標(biāo)記來(lái)幫助其預(yù)防或延遲發(fā)病。”
參考資料：
[1] Discovery paves the way for earlier detection of type 1 diabetes
[2] Position β57 of I-Ag7 controls early anti-insulin responses in NOD mice, linking an MHC susceptibility allele to type 1 diabetes onset
[3] HL-A, IMMUNE-RESPONSE GENES, AND DISEASE
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