自諾華制藥于本世紀初推出全球首個蛋白激酶抑制劑類抗腫瘤藥伊馬替尼以來，已有三十余種蛋白激酶抑制劑在國內外上市，在極大改善腫瘤患者治療狀況的同時，也為開發(fā)商帶來了豐厚的商業(yè)回報，多個蛋白激酶抑制劑均實現了重磅炸 彈級別的銷售額。雖然近幾年的開發(fā)熱度有所降低，而且隨著專利到期與競品的增多，部分藥物的市場規(guī)模有所萎縮，但國內仿制藥的申報與市場開拓仍然如火如荼。本文即以FDA橙皮書為與藥智數據為基礎，介紹了蛋白激酶抑制劑類抗腫瘤藥物的原研專利核心專利布局與市場現狀。

       2013年批準

       1.DabrafenibMesylate

       （1）藥物基本信息

       原研方：葛蘭素（已轉給諾華）

       劑型與規(guī)格：膠囊，50mg、75mg

       FDA最早批準時間：2013年5月29日

       FDA批準的適應證：

       ◆單獨給藥用于治療BRAFV600E突變陽性的不可手術切除的或轉移性黑色素瘤；

       ◆聯合trametinib用于治療BRAFV600E或V600K突變陽性的不可手術切除的或轉移性黑色素瘤；

       ◆聯合trametinib用于BRAFV600E或V600K突變陽性的黑色素瘤的輔助治療；

       ◆聯合trametinib用于治療BRAFV600E突變陽性的轉移性非小細胞肺癌；

       ◆聯合trametinib用于治療BRAFV600E突變陽性的局部晚期或轉移性的未分化的甲狀腺癌。

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL200980126781.6保護了包括Dabrafenib在內的苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物，特別的，該專利還保護了DabrafenibMesylate，其有效期截至2029年5月。該專利實施例58得到的DabrafenibMesylate為晶體形式。

       （3）市場現狀

       2014~2018年，DabrafenibMesylate歷年的全球銷售額依次為2.35億美元、3.64億美元、4.52億美元、5.56億美元與7.24億美元。

       2.TrametinibDimethylSulfoxide

       （1）藥物基本信息

       原研方：葛蘭素（已轉給諾華）

       劑型與規(guī)格：片劑，0.5mg、1mg（已從美國撤市）、2mg

       FDA最早批準時間：2013年5月29日

       FDA批準的適應證：

       ◆單獨給藥或聯合dabrafenib用于治療攜帶有BRAFV600E或V600K突變的不可手術切除的或轉移性黑色素瘤；

       ◆聯合dabrafenib用于治療帶有BRAFV600E突變的轉移性非小細胞肺癌

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利與用途專利

       ZL201010249765.0保護了包括Trametinib在內的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物，有效期截至2025年6月。其原案申請專利ZL200580026666.3則保護了Trametinib在制備抗腫瘤藥物中的用途。

       ZL201010249765.0還在說明書中披露了Trametinib二甲亞砜溶劑合物。

       ②制劑產品專利

       收載于FDA橙皮書中的US9155706與US9271941的中國同族專利ZL201180066851.0保護了含有Trametinib二甲亞砜溶劑合物的片劑組合物，有效期截至2031年11月。

       （3）市場現狀

       2014~2018年，Trametinib的歷年全球銷售額依次為1.21億美元、2.03億美元、2.70億美元、4.28億美元與6.11億美元。

       3.Afatinibdimaleate，二馬來酸阿法替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：勃林格殷格翰

       FDA最早批準時間：2013年7月12日

       劑型與規(guī)格：片劑，20mg、30mg與40mg

       FDA批準的適應證：EGFR陽性轉移性非小細胞肺癌

       （2）原研核心核心專利情況

       ①化合物專利：

       ZL01820866.5保護了包括阿法替尼在內的喹唑啉衍生物，其有效期截至2021年12月。

       ②晶型專利

       收載于FDA橙皮書中的US8426586保護了特定XRD特征的馬來酸阿法替尼的晶型，但其中國同族專利（CN2004800030555.5）未對馬來酸阿法替尼晶型提出保護要求。

       ③產品專利

       收載于FDA橙皮書中的US10004743保護了含水量低于0.17%的阿法替尼或其可藥用鹽的藥物制劑，但該專利未進入中國。

       同樣收載于FDA橙皮書中的US8545884的中國同族專利ZL200980121080.3保護了特定粒度分布的阿法替尼的固體制劑，該專利有效期截至2029年6月。

       ④制備方法專利

       ZL2004800030555.5保護了包括阿法替尼在內的氨基巴豆基化合物的制備方法。需要指出的是，該專利在其申請文本中對二馬來酸阿法替尼提出了權利要求，但未獲授權。該專利的分案申請被駁回。

       ⑤用途專利

       收載于FDA橙皮書中的US9539258保護了阿法替尼或其可藥用鹽用于鱗狀轉移性非小細胞肺癌二線治療的用途，但該專利未進入中國。

       （3）市場情況

       2014~2018年馬來酸阿法替尼的歷年全球銷售額依次為11.46億、23.60億、34.64億、40.49億與41.25億美元。

       4.Ibrutinib，伊布替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：PHARMACYCLICSINC

       劑型與規(guī)格：膠囊，70mg、140mg；片劑，140mg、280mg、420mg、560mg

       FDA最早批準時間：2013年11月13日

       FDA批準的適應證：

       ◆既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤成年患者

       ◆慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤成年患者

       ◆攜帶有17p缺失的CLL/SLL成年患者

       ◆華氏巨球蛋白血癥成年患者

       ◆需要全身治療而且既往至少接受過一種抗CD20類治療的邊緣區(qū)域淋巴瘤（MZL）成年患者

       ◆一線或更多線治療失敗的慢性移植物抗宿主疾病成年患者

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL200680056438.5保護了包括伊布替尼在內的布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，有效期截至2026年12月。

       ②晶型專利

       FDA橙皮書中收載的US10106548保護了伊布替尼晶型，其中國同族專利CN201380041392.X也對晶型提出了權利要求，但尚處于實質審查階段，若獲授權，則期有效期截至2033年6月。

       （3）市場現狀

       2014~2018年，伊布替尼的歷年全球銷售額依次為4.71億美元、11.65億美元、21.46億美元、31.45億美元與44.45億美元。

       2014年批準

       5.Ceritinib，塞瑞替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：諾華

       劑型與規(guī)格：膠囊，150mg（已停止上市）；片劑，150mg

       FDA最早批準時間：2014年4月29日

       FDA批準的適應證：ALK-陽性非小細胞肺癌

       （2）原研核心專利

       ①化合物專利

       CN200780051064.2要求保護包括塞瑞替尼在內的蛋白激酶抑制劑，但已被駁回。僅有一件分案申請尚處于有效的審查階段，但未要求保護塞瑞替尼。

       （3）市場現狀

       2014~2018年，塞瑞替尼的歷年全球銷售額依次為0.30億美元、0.64億美元、0.81億美元、0.80億美元與0.67億美元。

       2015年批準

       6.Palbociclib，哌柏西利

       （1）藥物基本信息

       原研方：輝瑞

       劑型與規(guī)格：膠囊，75mg、100mg、125mg

       FDA最早批準時間：2015年2月3日

       FDA批準的適應證：

       ◆聯合芳香酶抑制劑作為初始內分泌療法用于治療HR-陽性、HER2-陰性的晚期或轉移性乳腺癌

       ◆聯合氟維司群用于治療既往采用內分泌療法后病情進展的HR-陽性、HER2-陰性的晚期或轉移性乳腺癌

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       FDA的OrangeBook中收錄兩件與palbociclib相關的物質專利，即US7208489與US6936612，后者是前者的延續(xù)申請（continuationapplication）。中國專利CN03802556.6是該兩件美國專利在中國共有的同族專利，該中國專利已獲授權，其授權/公告文件的權利要求1、2均以化學名的形式覆蓋了palbociclib，該專利將于2023年1月9日失效。雖然該專利隨后申請了兩件分案，CN201010255766.6與CN201110115074.6，均已獲授權，分別保護了palbociclib的類似物（馬庫什權利要求），此兩件分案將與原案同時失效。

       ②晶型專利

       雖然FDA的OrangeBook中未收錄與palbociclib相關的晶型專利，但本品在EMA的審評文件指出“palbociclib具有多晶現象，其游離堿的無水物結晶A型在生產與儲存條件的溫度范圍內具有更高的熱力學穩(wěn)定性，故而被選中進行開發(fā)與商業(yè)化”。輝瑞公司申請的中國專利CN201480009556.5說明書中披露了A、B兩種晶型的palbociclib游離堿無水物，但僅對其中的A型提出了保護要求。該專利尚在實質審查階段，若授權，將于2034年3月7日失效。

       （3）市場現狀

       2015~2018年，本品的歷年全球銷售額依次為：7.27億美元、20.98億美元、34.26億美元與43.75億美元。

       7.LenvatinibMesylate，甲磺酸侖伐替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：衛(wèi)材

       劑型與規(guī)格：膠囊，4mg、10mg

       FDA最早批準時間：2015年2月13日

       FDA批準的適應證：

       ◆局部晚期或轉移性、進展性、放射碘難治的分化型甲狀腺癌

       ◆聯合依維莫司用于治療既往接受過一種抗血管生成療法治療的晚期腎細胞癌患者

       （2）原研方核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL01819710.8保護了包括侖伐替尼在內的含氮芳環(huán)化合物，有效期截至2021年10月。

       ②晶型專利

       收載于FDA橙皮書的US7612208的中國同族專利ZL200480036184.1保護了侖伐替尼多種酸加成鹽的結晶，其分案申請ZL200810145601.6與ZL200810145600.1均保護了特定XRD特征的甲磺酸侖伐替尼晶型，有效期截至2024年12月。

       ③其他專利

       收載于FDA橙皮書中的US10259791保護了特定雜質限度限定的甲磺酸侖伐替尼，但其中國同族專利申請CN201580042365.3尚處于實質審查階段。

       （3）市場現狀

       2015~2018年，侖伐替尼的全球歷年銷售額依次為0.11億美元、0.40億美元、0.92億美元與1.97億美元。

       8.Cobimetinibfumarate

       （1）藥物基本信息

       原研方：EXELIXIS（美國地區(qū)權益轉讓給基因泰克）

       劑型與規(guī)格：片劑，20mg

       FDA最早批準時間：2015年11月10日

       FDA批準的適應證：聯合vemurafenib用于治療攜帶有BRAFV600E或V600K突變的不可手術摘除的或轉移性黑色素瘤。

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL200680044947.6保護了包括Cobimetinib在內的吖啶類化合物或其可藥用鹽，有效期截至2026年10月。

       ②晶型專利

       FDA的橙皮書中未收載本品晶型專利。

       EXELIXIS申請的CN201680039354.4要求保護Cobimetinib富馬酸鹽的晶型，尚處于實質審查階段，若授權，有效期截至2036年6月。

       （3）市場現狀

       2015~2018年，Cobimetinib的歷年全球銷售額依次為0.02億美元、0.45億美元、0.72億美元與0.74億美元。

       9.OsimertinibMesylate，甲磺酸奧希替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：阿斯利康

       劑型與規(guī)格：片劑，40mg、80mg

       FDA最早批準時間：2015年11月13日

       FDA批準的適應證：

       ◆攜帶有EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R突變的轉移性非小細胞肺癌的一線治療

       ◆接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療時或之后病情進展的轉移性EGFRT790M突變陽性的非小細胞肺癌

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利與晶型專利

       ZL201280033773.9保護了奧希替尼及其甲磺酸鹽，并在說明書中描述了晶型特征，該專利有效期截至2032年7月。

       ②制劑產品專利

       收載于FDA橙皮書中的US10183020保護了含有奧希替尼或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中國同族專利申請CN201580003266.4尚處于實質審查階段，若授權，有效期將截至2035年1月。

       （3）市場現狀

       2015~2018年，奧希替尼的歷年全球銷售額依次為0.10億美元、3.61億美元、7.56億美元與15.49億美元。

       10.Alectinibhydrochloride，鹽酸阿來替尼

       （1）藥物基本信息

       原研方：羅氏制藥

       FDA最早批準時間：2015年12月11日

       劑型與規(guī)格：膠囊劑，150mg

       FDA批準的適應證：ALK-陽性非小細胞肺癌。

       （2）原研核心專利

       ①化合物專利

       ZL201080025574.4保護了包括阿來替尼在內的四環(huán)化合物或其可藥用鹽，該專利有效期截至2030年6月。

       ②晶型專利

       FDA的橙皮書中未收錄鹽酸阿來替尼的晶型專利。

       羅氏制藥的子公司中外制藥株式會社申請的CN201580020748.0要求保護特定XRD特征的鹽酸阿來替尼，該專利申請尚處于實質審查階段，若授權，有效期截至2035年4月。

       ③產品專利

       收載于FDA橙皮書中的US9365514的中國同族專利ZL201180040147.8保護了含有阿來替尼或其可藥用鹽的組合物，該專利有效期截至2031年8月。

       （3）市場情況

       2015~2018年鹽酸阿來替尼的歷年全球銷售額依次為0.62億美元、1.88億美元、3.47億美元與5.83億美元。

       2017年批準

       11.NeratinibMaleate

       （1）藥物基本信息

       原研方：Puma

       劑型與規(guī)格：片劑，40mg

       FDA最早批準時間：2017年7月17日

       FDA批準的適應證：早期HER2-過度表達/富集的乳腺癌的延期輔助治療，需要隨后接受含有曲妥珠單抗的輔助治療。

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       US7399865保護了包括Neratinib在內的氰基喹啉類化合物，并在實施例中披露了neratinib的馬來酸鹽，但該專利未進入中國。

       ②制劑產品專利

       FDA橙皮書中收載的US8518446與US8790708的中國同族專利ZL201080060546.6保護了含有neratinib馬來酸鹽的片劑組合物，有效期截至2030年11月。

       12.Abemaciclib

       （1）藥物基本信息

       原研方：禮來制藥

       劑型與規(guī)格：片劑，50mg、100mg、150mg、200mg

       FDA最早批準時間：2017年9月28日

       FDA批準的適應證：

       ◆聯合芳香酶抑制劑作為初始的內分泌療法用于治療絕經期后的HR-陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌患者

       ◆聯合氟維司群用于治療內分泌治療后病情進展的HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌

       ◆單獨給藥用于治療既往采用內分泌療法與化療治療轉移性疾病的HR陽性、HER2陰性的晚期或轉移性乳腺癌

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利與晶型專利

       ZL200980151778.X保護了包括Abemaciclib在內的蛋白激酶抑制劑，有效期截至2029年12月，并在權利要求15保護了Abemaciclib的晶型。

       （3）市場現狀

       2017年與2018年，Abemaciclib的全球銷售額依次為0.12億美元與2.18億美元。

       13.Ribociclibsuccinate

       （1）藥物基本信息

       原研方：諾華

       劑型與規(guī)格：膠囊，200mg

       FDA最早批準時間：2017年3月23日

       FDA批準的適應證：聯合芳香酶抑制劑作為初始內分泌療法用于治療絕經期后的HR-陽性、HER2-陰性晚期或轉移性乳腺癌

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利：

       諾華公司申請且已獲授權的中國專利ZL200980141314.0在其授權公告文件的權利要求1即以化學名的形式單獨覆蓋了ribociclib及其可藥用鹽，有效期截至2029年8月失效。

       ②晶型專利

       收載于FDA橙皮書的US9193732保護了ribociclib馬來酸晶型，其中國同族專利CN201180054108.3于其公開文件的權利要求1要求保護ribociclib的琥珀酸鹽，但該專利已被視為撤回。該專利共有兩件分案申請，CN201510746374.2與CN201510746385.0，均處于實質審查階段，并均在權利要求1中覆蓋了ribociclib的琥珀酸鹽，若獲授權，將于2031年11月8日失效。

       （3）市場現狀

       2018年本品的全球銷售額為2.13億美元。

       2018年批準

       14.Dacomitinibmonohydrate

       （1）藥物基本信息

       原研方：輝瑞

       劑型與規(guī)格：片劑，15mg、30mg、45mg

       FDA最早批準時間：2018年9月27日

       FDA批準的適應證：攜帶有EGFR外顯子19缺失或外顯子21L858R取代突變的轉移性非小細胞肺癌的一線治療。

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL200580014517.5保護了包括dacomitinib在內的4-苯胺基-喹唑啉-6-基-酰胺類化合物，有效期截至2025年4月。

       ②晶型專利

       FDA的橙皮書中未收錄dacomitinibmonohydrate的晶型專利信息，自主的專利檢索也未檢出原研方或其相關方申請的dacomitinibmonohydrate晶型專利。

       IP.comJournal8(12B),12,No.IPCOM000177061D披露了dacomitinibmonohydrate的晶型特征。

       15.Binimetinib

       （1）藥物基本信息

       原研方：ArrayBiopharma

       劑型與規(guī)格：片劑，15mg

       FDA最早批準時間：2018年6月27日

       FDA批準的適應證：聯合Encorafenib用于治療攜帶有BRAFV600E或V600K突變的不可手術切除的或轉移性黑色素瘤

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL03810754.6保護了Binimetinib，有效期截至2023年。

       ②制劑產品專利

       收載于FDA橙皮書中的US9562016的中國同族專利保護了含有結晶Binimetinib的組合物，有效期截至2033年10月。該中國同族專利同時保護了Binimetinib的制備方法。

       16.Encorafenib

       （1）藥物基本信息

       原研方：ArrayBiopharma

       劑型與規(guī)格：膠囊劑，50mg、75mg

       FDA最早批準時間：2018年6月27日

       FDA批準的適應證：聯合binimetinib用于治療攜帶有BRAFV600E或V600K突變的不可手術切除的或轉移性黑色素瘤

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL201080038197.8保護了包括Encorafenib在內的蛋白激酶抑制劑類化合物，有效期截至2030年8月。

       ②制劑產品專利

       收載于FDA橙皮書中的US9387208保護了含有Encorafenib的固體制劑，但其中國同族專利CN201280056985.9被視為撤回，中國同族專利的分案申請CN201610104236.9尚處于實質審查階段，主權項同樣要求保護含有Encorafenib的固體制劑，若授權，有效期截至2032年11月。

       17.Lorlatinib

       （1）藥物基本信息

       原研方：輝瑞

       劑型與規(guī)格：片劑，25mg、100mg

       FDA最早批準時間：2018年11月2日

       FDA批準的適應證：

       ◆既往接受過克唑替尼與至少一種其他ALK抑制劑治療轉移性疾病但病情進展的ALK-陽性的轉移性非小細胞肺癌

       ◆既往接受過阿來替尼治療轉移性疾病但病情進展的ALK-陽性的轉移性非小細胞肺癌

       ◆既往接受過塞來替尼治療轉移性疾病但病情進展的ALK-陽性的轉移性非小細胞肺癌

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL201380012703.X保護了包括Lorlatinib在內的大環(huán)內化合物，有效期截至2033年2月。

       ②晶型專利

       EMA的審評報告指出，lorlatinib具有多晶現象，但FDA沒有收錄其晶型專利，筆者的初步檢索也未檢出晶型專利。還望讀者朋友不吝補充。

       2019年批準

       18.Erdafitinib

       （1）藥物基本信息

       原研方：強生制藥

       劑型與規(guī)格：片劑，3mg、4mg、5mg

       FDA最早批準時間：2019年10月12日

       FDA批準的適應證：

       ◆攜帶有FGFR3或FGFR2基因突變的局部晚期或轉移性尿路上皮癌；

       ◆至少一線含鉑化療期間或結束后病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL201180021785.5保護了包括Erdafitinib在內的吡唑基喹喔啉類激酶抑制劑，有效期截至3031年4月。

       19.Pexidartinibhydrochloride

       （1）藥物基本信息

       原研方：第一三共

       劑型與規(guī)格：膠囊，20mg

       FDA最早批準時間：2019年8月2日

       FDA批準的適應證：

       ◆身體機能嚴重受限且無法通過手術改善病情的癥狀性腱鞘巨細胞瘤(TGCT)成人患者。

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL200780050245.3保護了包括Pexidartinib在內的調節(jié)c-fms和/或c-kit活性的化合物，有效期截至2027年11月。

       ②晶型專利

       CN201680025494.6的主權項要求保護Pexidartinibhydrochloride及其游離堿的固體形式，并在從屬權利要求中限定了晶型特征。該申請尚處于實質審查階段，若授權，其有效期截至2036年5月。

       20.Entrectinib

       （1）藥物基本信息

       原研方：基因泰克

       劑型與規(guī)格：膠囊，100mg、200mg

       FDA最早批準時間：2019年8月15日

       FDA批準的適應證：

       ◆ROS1陽性轉移性非小細胞肺癌成年患者。

       ◆攜帶有神經營養(yǎng)性酪氨酸激酶（NTRK）基因融合，且未帶有已知的獲得性耐藥性突變的成年與年齡≥12歲青少年實體腫瘤患者。

       ◆呈轉移性的或者手術切除可能會導致嚴重疾病的成年與年齡≥12歲的青少年實體腫瘤患者。

       ◆既往治療后病情進展的或沒有令人滿意的替代療法的成年與年齡≥12歲的青少年實體腫瘤患者。

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       內爾維阿諾醫(yī)學科學有限公司申請的ZL200880025455.1保護了包括Entrectinib在內的吲唑類蛋白激酶抑制劑，有效期截至2028年7月。

       ②晶型專利

       內爾維阿諾醫(yī)學科學有限公司申請的ZL201380026532.6保護了Entrectinib的晶型，有效期截至2033年5月。

       21.Fedratinibhydrochloride

       （1）藥物基本信息

       原研方：新基制藥

       劑型與規(guī)格：膠囊，100mg

       FDA最早批準時間：2019年8月16日

       FDA批準的適應證：原發(fā)性或繼發(fā)性的骨髓纖維化

       （2）原研核心專利布局情況

       ①化合物專利

       ZL200680049966.8保護了包括Fedratinib在內的激酶的聯－芳基間－嘧啶抑制劑，有效期截至2026年10月。

       ②晶型專利

       本品藥用二 鹽 酸 鹽的一水合物，但FDA的橙皮書中未收錄晶型專利，筆者初步檢索也未檢出相關專利，還望廣大讀者朋友不吝補充。

       總結

       2018年熱映的《我不是藥神》不僅讓伊馬替尼家喻戶曉，也使藥品專利保護與公眾利益之間的矛盾成為熱議的話題。毋庸置疑的是，專利保護對于促進新藥的研發(fā)起著關鍵的作用，因此充分了解原研的專利布局，不僅有助于仿制藥企業(yè)極大程度地規(guī)避侵權風險，而且也能為仿制藥自身的專利布局提供借鑒與參考。

       不得不承認的是，由于筆者時間與精力以及能力的限制，本文僅主要依賴于FDA的橙皮書以及相關工具書對已上市蛋白酪氨酸激酶抑制劑的主要核心專利進行了檢索，部分藥物未檢出晶型專利與/或制劑專利。核心專利提供了外周專利檢索所必要的基礎信息，比如關鍵字、分類號與申請人等，希望感興趣的讀者朋友可以在此基礎上予以進一步檢索并補充。