對(duì)生物技術(shù)和創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)的追隨者而言，12月即將舉行的美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年度會(huì)議預(yù)熱發(fā)布會(huì)上，各大藥企在研成果展示和趨勢(shì)預(yù)測(cè)成為關(guān)注重點(diǎn)。
表 ASH2019摘要節(jié)選
今年ASH將于12月7-10日舉行，這是今年最后一次大型的醫(yī)藥成果發(fā)布，對(duì)許多公司來(lái)說(shuō)都至關(guān)重要，甚至影響他們的股票走勢(shì)。從11月6日的研發(fā)結(jié)果摘要發(fā)布來(lái)看，圍繞著下一代BTK抑制劑的神話泡沫正在破滅，Arqule和Sunesis公司的股價(jià)均大幅下跌。而一款在研BET抑制劑一線治療骨髓纖維化患者的早期積極數(shù)據(jù)發(fā)布，使研發(fā)藥企Constellation股價(jià)上漲90％，成為了意想不到的贏家。
細(xì)胞療法
新基（Celgene）對(duì)于CAR-T細(xì)胞療法lisocabtagene maraleucel（liso-cel; JCAR017）的注冊(cè)研究結(jié)果，將與百時(shí)美施貴寶收購(gòu)新基最終支付的“期待價(jià)值權(quán)”（CVR）密切相關(guān)。百時(shí)美施貴寶支付CVR的重要條件之一是，在2020年底之前美國(guó)批準(zhǔn)Liso-cel用于淋巴瘤，新基已承諾在今年年底之前向美國(guó)FDA提交該CAR-T項(xiàng)目。此次發(fā)布的Liso-cel用于復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL / SLL）的Transcend CLL 004研究顯示，患者總體反應(yīng)率（ORR）達(dá)到82%。
另外，此次Ash比預(yù)計(jì)提前一年多時(shí)間對(duì)外發(fā)布了Liso-cel的另一項(xiàng)研究Transcend NHL-001的結(jié)果，《ASH摘要》顯示，如果排除細(xì)胞療法輸注之前的死亡，liso-cel用于治療復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的ORR為73％，與吉利德以及諾華已經(jīng)上市的CAR-T療法Yescarta、Kymriah大體一致。然而，已有兩款CAR-T療法上市，投資者的一個(gè)主要疑問(wèn)是：FDA是否會(huì)在沒(méi)有明顯更強(qiáng)大數(shù)據(jù)的情況下批準(zhǔn)第三款呢？因此，Liso-cel的重點(diǎn)應(yīng)該將會(huì)放在安全性上，并且研究結(jié)果看起來(lái)的確不錯(cuò)，例如嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生率僅為2％。但此前4例與治療有關(guān)的死亡毫無(wú)疑問(wèn)將引起關(guān)注。
抗BCMA療法
在新基的其他研發(fā)資產(chǎn)中，很少有投資者關(guān)注其抗B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）雙特異性CC-93269，但這次會(huì)議可能會(huì)對(duì)該藥物用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者臨床1期試驗(yàn)83%的ORR 印象深刻。
Bluebird公司的BCMA研發(fā)主要集中在bb21217，此次更新數(shù)據(jù)顯示，該療法用于復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤患者臨床1期試驗(yàn)的ORR為83%，但其中三分之一患者再次復(fù)發(fā)。
本次會(huì)議將發(fā)布25種以上針對(duì)BCMA的不同在研資產(chǎn)，而這一領(lǐng)域的研發(fā)扎堆現(xiàn)狀甚至已導(dǎo)致小企業(yè)Autolus停止開(kāi)發(fā)其Auto2項(xiàng)目。
葛蘭素史克的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）belantamab mafodotin（GSK2857916）也受到密切關(guān)注，今年8月這家公司公布了該藥物用于難治性多發(fā)性骨髓瘤患者臨床2期試驗(yàn)DREAMM-2研究達(dá)到主要終點(diǎn)，具有臨床意義的總體緩解率。此次或?qū)l(fā)布該療法是否適合用于第四線或以后的治療。葛蘭素史克表示，其Dreamm-2研究結(jié)果已提交給ASH大會(huì)。
BTK抑制劑
由于缺乏有效的臨床數(shù)據(jù)，兩家非共價(jià)BTK抑制劑的研發(fā)企業(yè)Sunesis和Arqule股價(jià)分別下跌23%和18%。Sunesis公司的vecabrutinib用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤1B / 2期劑量遞增和隊(duì)列擴(kuò)展研究顯示，治療患者尚無(wú)一人出現(xiàn)應(yīng)答，Sunesis或在會(huì)議上提供更多數(shù)據(jù)。Arqule公司ARQ 531用于復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤1期臨床的部分反應(yīng)（PR）人數(shù)不足30%。
而禮來(lái)公司收購(gòu)Loxo獲得的資產(chǎn)Loxo-305公布了至今為止首個(gè)早期研究結(jié)果，其用于8例慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）和套細(xì)胞淋巴瘤患者的腫瘤應(yīng)答為87.5％，其中5例CLL患者均產(chǎn)生PR。
實(shí)際上，今年最受關(guān)注的BTK抑制劑可能是阿斯利康的Calquence（acalabrutinib），其Elevate-TN臨床3期試驗(yàn)表明，與化療藥物Chlorambucil聯(lián)合羅氏抗CD20單抗GAZYVA（obinutuzumab）相比，acalabrutinib聯(lián)合obinutuzumab以及acalabrutinib單藥一線治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病顯著改善了患者無(wú)進(jìn)展生存率（PFS），并且對(duì)未治療的患者可耐受。兩個(gè)acalabrutinib組均觀察到OS改善的趨勢(shì)，仍需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間。這一結(jié)果將對(duì)艾伯維的Imbruvica產(chǎn)生嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
其他領(lǐng)域
除了腫瘤學(xué)方面，在鐮狀細(xì)胞病領(lǐng)域，Bluebird公司基因療法Lentiglobin更新了HGB-206試驗(yàn)獲得的慢球蛋白數(shù)據(jù)；賽諾菲/Sangamo公司的ST-400也有積極結(jié)果，但至少現(xiàn)在看起來(lái)還不是Lentiglobin的威脅。另一個(gè)鐮狀細(xì)胞病的挑戰(zhàn)者是Vertex / Crispr的CTX001，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)更新。
本屆ASH早期研究結(jié)果最大的獲勝者是誰(shuí)呢？Evaluate網(wǎng)站預(yù)測(cè)為Constellation，這是一家交易不多的生物技術(shù)公司，僅在一年前上市，但其主要資產(chǎn)CPI-0610給人留下了深刻的印象。
Constellation公司在研管線（來(lái)自Constellation官網(wǎng)）
本次ASH摘要發(fā)布的臨床2期試驗(yàn)結(jié)果顯示，這款BET抑制劑聯(lián)合Incyte公司JAK抑制劑Jakafi（Ruxolitinib）用于未經(jīng)治療的骨髓纖維化患者，所有可評(píng)估的4例患者均實(shí)現(xiàn)了脾 臟容量反應(yīng)（SVR）≥35％和總癥狀評(píng)分（TSS）≥50％的改善，均超過(guò)了脾 臟體積減少的閾值且總癥狀評(píng)分改善。這一數(shù)據(jù)發(fā)布后Constellation的股票當(dāng)日上漲90％，但研究?jī)H涉及至少四個(gè)治療周期的4例受試者，最終結(jié)果如何仍需要繼續(xù)關(guān)注。
參考來(lái)源：
[1] Ash 2019 preview – the first winner and losers emerge
[2] Constellation官網(wǎng)
[3]31 ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
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