在眾多腫瘤治療的通路中，Hedgehog（Hh）的熱度越來越大?，F(xiàn)有研究證明，Hh 信號通路與眾多癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在眾多癌癥疾病中，Hh信號通路表現(xiàn)為過度活化。SMO蛋白是Hh信號通路中的關(guān)鍵蛋白，與G蛋白偶聯(lián)受體同源。研究顯示，抑制SMO蛋白可有效防治Gli轉(zhuǎn)錄因子激活下游信號通路，進而達到抑制癌癥的發(fā)生和發(fā)展的效果，因此，SMO成為了近年來癌癥藥物研發(fā)中的重點，讓我們一起來看一看近況如何。
一．三大上市SMO抑制劑
目前，已經(jīng)批準上市的SMO抑制劑有三個，包括羅氏旗下的Vismodegib、諾華旗下的Erismodegib、輝瑞旗下的Glasdegib。
1. Vismodegib：第一款SMO抑制劑
Vismodegib是由羅氏/基因泰克公司共同開發(fā)的一款口服型SMO抑制劑。2012年1月，F(xiàn)DA通過了Vismodegib的上市批準，用于轉(zhuǎn)移性基底細胞癌的治療。該批準也使Vismodegib成為了全球首款獲批的SMO抑制劑。
圖一 Vismodegib結(jié)構(gòu)式
Vismodegib商品名為Erivedge®，每粒含有150 mg Vismodegib。推薦劑量為每次150 mg，每日1次。2015年4月，歐洲藥品管理局（EMA）也隨后批準了Erivedge®上市。
2. Erismodegib
Erismodegib也被稱為Sonidegib，是諾華制藥旗下的新型SMO拮抗劑。2015年7月，F(xiàn)DA批準了Erismodegib用于手術(shù)或放射治療后復發(fā)的局部晚期基底細胞癌的治療。
圖二 Erismodegib結(jié)構(gòu)式
現(xiàn)有研究證明，Erismodegib可誘導多種癌細胞細胞周期停滯和凋亡，包括膠質(zhì)母細胞瘤、前列腺癌和腎細胞癌等。Erismodegib推薦劑量是200mg空腹胃口服，每天1次，進餐前1小時或餐后2小時服用，持續(xù)用藥直至疾病進展或不能接受的**。
3. Glasdegib：首個以急性髓系白血病為適應癥的SMO抑制劑
2018年11月，F(xiàn)DA批準了輝瑞公司旗下新型SMO抑制劑Glasdegib (Daurismo) 與低劑量阿糖胞苷(LDAC)聯(lián)合使用，用于年齡在75歲及以上或者由于身體原因不適合進行高強度化療的新診斷急性髓系白血病(AML)患者的治療。這也是首個以急性髓系白血病為適應癥的SMO抑制劑。
圖三 Glasdegib結(jié)構(gòu)式
據(jù)悉，該上市批準是基于一項隨機的、開放標簽的多中心臨床試驗（BRIGHT1003）結(jié)果。該臨床研究證明Glasdegib (Daurismo) 與低劑量阿糖胞苷（LDAC）聯(lián)合使用可使患者的總生存期（OS）顯著改善。
二．多個藥物進入臨床開發(fā)
除了已經(jīng)上市的藥物，處于臨床開發(fā)期的SMO抑制劑更多。較具有代表性的藥物有： BMS-833923、LY2940680、Saridegib、TAK-441等。
BMS-833923是百時美施貴寶公司開發(fā)的一款SMO抑制劑，試驗證明其可以有效結(jié)合SMO蛋白，降低Gli1、Ptch1 mRNA的表達，進而抑制神經(jīng)管細胞瘤，胰 腺癌、食管癌等多種癌細胞的增殖。LY2940680則是由禮來公司開發(fā)，試驗證明其可以皮下腫瘤中Hh介導的基因表達，進而抑制腫瘤生長，特別地，研究顯示其對Vismodegib產(chǎn)生抗性的SMO突變體D473H具有較好的抑制活性，臨床開發(fā)價值顯著。Infinity公司旗下的Saridegib（IPI-926）顯示了較為優(yōu)秀的酸穩(wěn)定性和水溶性，目前該藥物已經(jīng)完成的臨床試驗達十余項。千年制藥公司旗下的TAK-441針對晚期非血液性惡性腫瘤及基底細胞癌的一期臨床試驗目前也已經(jīng)完成（圖四）。
圖四 TAK-441一期臨床試驗
三．未來更可期
由上述分析可以看出，SMO抑制劑在癌癥疾病的治療上發(fā)揮著巨大作用，包括輝瑞、諾華、禮來等諸多制藥巨頭都參與了該藥物領(lǐng)域的爭奪。除了上市和臨床研發(fā)階段的藥物，還有很多在實驗上顯示優(yōu)秀效果的SMO抑制劑正處于臨床前開發(fā)，從研發(fā)企業(yè)、適應癥等多角度分析，都呈現(xiàn)了一種百家爭鳴之勢。相信在藥物研發(fā)人員的努力下，未來會有更多優(yōu)秀的SMO抑制劑面試，造福更多的患者。
參考文獻：
1. Research Progress of Hedgehog Pathway in Basal Cell Carcinoma, 2019;
2. Research Progress of Smoothened Inhibitors, 2019;
3. Heteroarylamide smoothened inhibitors: Discovery of N-[2,4-dimethyl-5-(1- methylimidazol-4-yl)phenyl]-4-(2-pyridylmethoxy)benzamide (AZD8542) and N-[5-(1H-imidazol-2-yl)-2,4-dimethyl-phenyl]-4-(2- pyridylmethoxy) benzamide (AZD7254), 2019.
4. Novel-smoothened inhibitors for therapeutic targeting of naive and drug-resistant hedgehog pathway-driven cancers, 2019.
作者簡介：覓苓，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關(guān)注剖析國內(nèi)外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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