近幾個月來，奧拉帕利在國內國外頻頻傳來利好消息。在國內，繼2019年11月份進入國家醫(yī)保，奧拉帕利又于12月被NMPA批準用于治療BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。
在美國監(jiān)管方面，奧拉帕利可謂無往不利。繼2019年12月中旬，美國FDA腫瘤學藥物咨詢委員會以7:5的投票結果，支持奧拉帕利作為轉移性胰 腺癌患者的一線維持療法，12月底FDA正式批準奧拉帕利該適應癥。更值得慶賀的是，今年1月FDA先后受理了奧拉帕利治療用于晚期卵巢癌患者一線維持治療（聯(lián)合貝伐珠單抗）和轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的補充新藥申請，并分別授予優(yōu)先審批資格，預計這兩項補充新藥申請有望于2020年第二季得到FDA回復。
奧拉帕利及其競爭對手
奧拉帕利是FDA批準的首款多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑，而PARP在DNA損傷斷裂時會被激活，從而識別并結合到DNA得斷裂位置上，進一步激活、催化受體蛋白的聚ADP核糖基化作用，參與DNA的修復過程，不過正常細胞BRCA 基因產生的蛋白也具有修復功能。研究發(fā)現(xiàn)：只有當這兩種不同的基因或蛋白同時發(fā)生變化時才會導致細胞死亡，奧拉帕利正式利用"PARP 抑制劑+BRCA 基因突變"即合成致死的原理來發(fā)揮抗腫瘤作用。
奧拉帕利最早于2014年12月被FDA批準用于治療既往接受過兩次以上治療且攜帶種系BRCA突變的晚期卵巢癌患者，隨后適應癥不斷擴大，包括乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌和胰 腺癌等，且在卵巢癌上的治療地位不斷提升。此外，其獲批的國家和地區(qū)也不斷增加。
截至目前，F(xiàn)DA批準的PARP抑制劑共4款（詳見下表），分別是奧拉帕利、蘆卡帕利、尼拉帕利和他拉唑帕利，從表中可以看出奧拉帕利是獲批適應癥最多的一款PARP抑制劑，尼拉帕利是全球第一個獲批用于鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者的維持治療，而無論BRCA是否突變的PARP抑制劑。值得一提的是，國內僅有兩款PARP抑制劑獲批，即奧拉帕利和尼拉帕利。
在已上述獲批的PARR抑制劑，尼拉帕利在患者依從性方面具有優(yōu)勢，這是因為尼拉帕利是唯一一個作為卵巢癌維持療法可以每日1次（300mg）單藥使用，而奧拉帕利則需要300mg或200mg每日2次，蘆卡帕利則要使用600mg每日2次。
奧拉帕利自上市后年銷售額逐年攀升（詳見下圖），在獲批上市的PARP抑制劑中一直處于領頭羊的位置。2018年PARP抑制劑市場規(guī)模將近10億美元，而奧拉帕利就貢獻了6.47億美元，尼拉帕利貢獻了2.33億美元，蘆卡帕利貢獻了0.95億美元。更值得慶賀的是奧拉帕利2019年前三季度的銷售額就達到8.47億美元，超過2018全年銷售額，預計2019全年銷售額有望突破10億美元大關，成為阿斯利康真正的重磅產品。
不過奧拉帕利還是要當心尼拉帕利的沖擊，因為尼拉帕利可以用于HRD陽性的晚期卵巢癌患者的后期治療，而不只局限于gBRCA突變陽性的患者（gBRCA基因突變只是HRD眾多基因表型中的一種）。還好奧拉帕利在新癌種拓展方面已經有了很好的進展，未來幾年其領頭羊位置還是不容易被撼動。
奧拉帕利治療前列腺癌的臨床研究PROfound
PROfound是一項前瞻性、多中心、隨機、開放標簽的3期試驗，共包括387名轉移性去勢抵抗前列腺癌(mCRPC)男性患者，旨在評估奧拉帕利與enzalutamide或阿比特龍相比，在既往接受一種新的激素抗癌治療后病情進展，且在同源重組修復(HRR)通路相關的15個基因中攜帶突變的轉移性去勢抵抗前列腺癌(mCRPC)患者中的療效和安全性，其中包括BRCA1/2、ATM和CDK12。
數(shù)據(jù)顯示：在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變（HRR基因突變亞群）的mCRPC男性患者中，奧拉帕利與enzalutamide或阿比特龍相比，主要終點放射學無進展生存期(rPFS)顯示出具有統(tǒng)計學意義和有臨床意義的改善（7.4個月對比3.6個月）；奧拉帕利使疾病進展或死亡風險降低了66%。而且該試驗還達到了整個HRRm人群中rPFS的主要次要終點，奧拉帕利與enzalutamide或阿比特龍相比，rPFS的中位數(shù)分別是5.8個月和3.5個月；奧拉帕利將疾病進展或死亡的風險降低了51％。
奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期卵巢癌的臨床研究PAOLA-1
PAOLA-1是一項隨機、雙盲3期臨床研究，旨在評估奧拉帕利抗一線治療后實現(xiàn)緩解的晚期（FIGOIIIB-IV期）子宮內膜樣卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者的療效和安全性。
2019年9月份，默沙東（MSD）和阿斯利康就公布了該研究的詳細積極結果，數(shù)據(jù)表明：奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗可使疾病進展或死亡的風險降低41％，中位PFS是22.1個月，而單獨使用貝伐單抗的患者則為16.6個月。
而對包括BRCA突變(BRCAm)和更廣泛的同源重組缺陷(HRD)人群的探索性亞組分析數(shù)據(jù)顯示：在BRCAm陽性亞組中，奧拉帕利+貝伐珠單抗vs貝伐珠單抗單藥治療的中位PFS為37.2個月vs21.7個月，而非BRCAm亞組為18.9個月vs16個月；在HRD陽性亞組，奧拉帕利+貝伐珠單抗vs貝伐珠單抗單藥治療的中位PFS為37.2個月vs17.7個月；在HRD陽性、非BRCAm亞組中，奧拉帕利+貝伐珠單抗vs貝伐珠單抗單藥治療的中位PFS為28.1個月vs16.6個月；HRD陰性/未知亞組結果顯示，奧拉帕利+貝伐珠單抗vs貝伐珠單抗單藥治療的中位PFS為16.9vs16個月。
參考資料：
[1] LYNPARZA® (olaparib) More Than Doubled Median Radiographic Progression-Free Survival (rPFS) in BRCA1/2 or ATM Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer vs. Standard of Care (7.4 vs. 3.6 months). Retrieved 2019-09-30
[2] LYNPARZA® (olaparib) Phase 3 PAOLA-1 Trial Significantly Increased Progression-Free Survival as First-Line Maintenance Treatment with Bevacizumab for Newly-Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. Retrieved 2019-09-28
[3] FDA官網(wǎng)
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