前言
研究表明， mIDH1存在于70%低級別膠質瘤中，是膠質瘤治療新靶點之一。但是由于血腦屏障的存在，獲得高血腦屏障通過性的mIDH1抑制劑滿足腦膠質瘤治療的臨床需要仍具有極大的挑戰(zhàn)性。而目前，由FORMA公司開發(fā)的mIDH1抑制劑FT-2102距離完成這個挑戰(zhàn)越來越近。
膠質瘤(Gliomas)
膠質瘤(Gliomas)是一種由中樞神經系統(tǒng)膠質細胞發(fā)展而來的原發(fā)性腫瘤，約占中樞神經系統(tǒng)腫瘤總數(shù)的30%。多數(shù)膠質瘤呈侵襲性生長，具有高發(fā)病率和致死率。目前，膠質瘤臨床化療用藥亟需拓展，但絕大多數(shù)膠質瘤靶向藥物卻因血腦屏障透過性較差等種種原因而在研發(fā)過程中功虧一簣，折戟沉沙。
mIDH1
異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)是三羧酸循環(huán)中的一種限速酶，但突變的異檸檬酸脫氫酶1 (mutated isocitrate dehydrogenase 1, mIDH1)會產生過量的高致癌性代謝物2-羥基戊二酸(2-HG)，促進腫瘤的發(fā)展。2018年7月20日，F(xiàn)DA批準首個mIDH1抑制劑Ivosidenib (AG-120)用于急性髓性白血病(AML)的治療，證明了該靶點的可成藥性。
Olutasidenib (FT-2102)
Olutasidenib (FT-2102)是由FORMA公司開發(fā)的具有喹諾酮骨架的mIDH1抑制劑。目前，F(xiàn)T-2102治療膠質瘤(Gliomas)和多形性膠質母細胞瘤(Glioblastoma Multiforme)的臨床二期實驗正在進行當中(NCT 03684811)。
Scheme 1
根據(jù)專利信息顯示1-3，F(xiàn)ORMA公司開發(fā)的mIDH1小分子抑制劑的骨架結構可分為三類，主要區(qū)別在于右側RHS部分，其分別為苯環(huán)，嘧啶雜環(huán)以及吡啶酮雜環(huán)。結構左側部分LHS皆為喹諾酮雜環(huán)(Scheme 1)。
Scheme 2
2019年，F(xiàn)ORMA公司研究人員在雜志J. Med. Chem 發(fā)表文章4，闡述了由高通量篩選得到的苗頭化合物1經多步優(yōu)化得到含有喹諾酮與嘧啶雜環(huán)的mIDH1抑制劑3的過程 (Scheme 2)?；衔?是此類喹諾酮結構mIDH1抑制劑研究中的重要節(jié)點?；衔?與mIDH1二聚體的X-ray衍射共晶結構表明，化合物結合至酶的變構效應口袋(allosteric binding site)中。基于化合物與酶的共晶結構，將化合物2的site 1位置由C-H轉換成N原子，N能夠與Ile218的N-H通過水分子形成氫鍵，增加化合物抑制能力，并且可以適當降低分子的親脂性。
FT-2102是由化合物2的site 1位置引入酮羰基衍生而來，吡啶酮結構能夠固定羰基氧的朝向，使羰基氧能夠與Ile218的N-H直接形成氫鍵 (Scheme 2)。與化合物3相比，F(xiàn)T-2102具有更高的動力學溶解度5。
Table 1
在實驗室研究階段，F(xiàn)T-2102就顯示出較高的血腦屏障透過性的潛力。利用Pfizer公司提出的中樞神經系統(tǒng)多參數(shù)優(yōu)化模型(central nervous system (CNS) multiparameter optimization (MPO) score)6對FT-2102進行計算評估，計算結果表明其值(5.2)高于化合物2 (4.7)。
研究者對FT-2102在雄性CD-1小鼠中的血腦屏障透過性和游離藥物暴露量進行了研究。當口服給藥量5mg/kg時，腦與血漿全藥濃度比值（brain to plasma ratio）為0.24。當口服給藥量提升至100mg/kg時，腦與血漿全藥濃度比值（brain to plasma ratio）進一步提升至0.38，表明該化合物具有一定的血腦屏障滲透性，在較高劑量時腦部暴露量可滿足治療需求。此外，在人工膜PAMPA滲透體系 (19.9 ×10-6 cm/s)和Caco-2細胞系統(tǒng)(Papp(B-A)/(A-B):9/12)中均觀察到FT-2102的高被動細胞通透性。與此同時，F(xiàn)T-2102具有較低的流出比(ER:1.35)，表明其被p-糖蛋白驅動流出的可能性較低，這也是評價化合物血腦屏障透過性的關鍵指標之一。
根據(jù)FORMA公司在SNO會議中披露的臨床實驗結果顯示7，F(xiàn)T-2102人血漿蛋白的結合率為94.5％（游離藥物為5.5％），人腦與血漿游離藥物濃度比值Kp,uu為0.54 (Table 2)。這證實了以臨床相關劑量給藥時，F(xiàn)T-2102具有通過人血腦屏障的能力。
Table 2
結語
研究人員通過對化合物cLogP, cLogD(pH=7.4), TPSA等理化性質以及ADME的優(yōu)化，最終得到了具有良好成藥性且兼?zhèn)溲X屏障透過性的FT-2102。目前，F(xiàn)T-2102單藥以及與阿扎胞苷聯(lián)用治療高級別膠質瘤的Phase II 臨床實驗正在進行當中，我們也希望該項研究能為膠質瘤治療帶來更多好消息。
參考文獻：
1. WO 2016044782 A1
2. WO 2016044781 A1
3. WO 2016044789 A1
4. Lin, J.; Lu, W.; Caravella, J. A.; Campbell, A. M.; Diebold, R. B., et al. Journal of Medicinal Chemistry 2019, 62, 6575-6596.
5. Caravella, J. A.; Lin, J.; Diebold, R. B.; Campbell, A.-M.; Ericsson, A., et al. Journal of Medicinal Chemistry 2020.(ASAP) DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01423.
6. Wager, T. T.; Hou, X.; Verhoest, P. R.; Villalobos, A. ACS Chemical Neuroscience 2010, 1, 435-449.
7. https://www.formatherapeutics.com/pipeline/publications-presentations/
作者簡介：藥物研發(fā)從業(yè)人員，愿意從藥學知識海洋里捧一掬水與君分享。
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