注意力缺陷多動障礙（Attention Deficit Disorder with Hyperactivity，ADHD）是一種異質、復雜和慢性的神經發(fā)育障礙，以注意力不集中、多動和沖動為特征，最早在三歲時就可觀察到。患有多動癥的兒童和成人表現出與他們年齡不相符的注意力不集中、多動和沖動。他們通常很難維持正常的人際關系，難以在學校、工作場所或其他方面取得成功。成人多動癥的癥狀與兒童非常相似，表現為不安、容易分心、注意力難以維持、沖動和/或不耐煩。

       他們往往無法忍受壓力，導致更大的情緒表達。《**障礙診斷與統計手冊》第五版（DSM-5）分類系統確定了ADHD的三個主要亞型：注意力不集中表現、多動癥/沖動性表現以及綜合表現。

       PART

       0 1.

       ADHD的遺傳學表現

       2019年，《Nature Genetics》發(fā)表了一項在20183名ADHD患者和35191名對照者中的全基因組關聯薈萃分析，確定了12個獨立位點中超過全基因組意義的變異，發(fā)現了有關ADHD潛在生物學的重要新信息[1]。

       與ADHD相關的12個基因的全基因組顯著指數變異結果

       PART

       0 2.

       ADHD的流行病學

       2013年全球疾病負擔（GBD）研究報告了近4000萬例注意力缺陷多動障礙的流行病例，相比1990年描述的流行率增加了13.8%，但年齡標準化流行率略有下降（-0.5%）。根據已發(fā)表的最新薈萃分析研究，估計兒童和青少年ADHD的全球患病率為5.9-7.1%，成人為2.5-3.4%。另外，最近的薈萃分析表明兒童和青少年的平均患病率為7.2%。盡管許多研究表明多動癥的患病率呈上升趨勢，但1985年-2012年發(fā)表的135項流行病學研究的薈萃分析的作者認為，在調整了這些研究的方法差異后，在過去的三十年里該疾病的患病率仍然保持不變。在一項涉及275500人的67項研究的系統回顧和薈萃分析中，中國兒童和青少年的ADHD綜合患病率估計為6.26%。在所有年齡段的男性中，多動癥的發(fā)病率都要高得多，男孩被診斷為多動癥的比例是女孩的4-9倍。然而，這一統計數字可能是誤導性的，因為女孩更容易表現為注意力不集中，因此可能比男孩更不容易得到治療。

       PART

       0 3.

       上市藥物

       ADHD治療藥物按照作用機制主要可以分為中樞興奮藥、去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及其他，如α2腎上腺素受體激動劑等。需要注意的是，中樞興奮藥鹽酸哌甲酯，屬于第一類**類藥品。根據《**藥品和**藥品管理條例》，國家對**藥品和**藥品實行定點生產制度；定點生產企業(yè)應當具備相應資格；從事**藥品、**藥品生產的企業(yè)，應當經所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準。

       01 中樞興奮藥：

       1955年美國FDA批準諾華公司的苯 丙胺衍生物鹽酸哌甲酯（鹽酸哌醋 甲酯，** hydrochloride）上市，用于治療注意力缺陷多動障礙（ADHD）和嗜睡癥。2002年FDA批準鹽酸右哌甲酯（Dex** hydrochloride）口服片劑上市銷售，2006年批準鹽酸右哌甲酯的緩釋膠囊上市銷售。作為一種中樞神經興奮劑，哌甲酯通過阻斷突觸前神經元對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，以及增加這些單胺物質釋放至外神經元間隙。

       2021年03月02日，Kempharm公司研發(fā)的一種復方藥物Serdex**/右哌甲酯（商品名Azstarys）獲得美國FDA批準用于注意力缺陷障礙伴多動的治療。

       數據來源：FDA官網

       根據藥渡數據顯示，國內上市的進口藥品為強生公司的鹽酸哌甲酯緩釋片（18 mg、36 mg）。國產仿制有蘇州第壹制藥有限公司、華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司與通化仁民藥業(yè)股份有限公司的鹽酸哌甲酯片和蘇州第壹制藥有限公司的注射用鹽酸哌甲酯。

       表 鹽酸哌甲酯國內批文

       數據來源：藥渡數據

       諾華公司的一項40周隨機雙盲安慰劑對照多中心療效和安全性研究臨床III期試驗（NCT01259492）指出，6個月的有效期內鹽酸哌甲酯緩釋膠囊組治療失敗率（21.3%）顯著低于安慰劑（49.6%），但鹽酸哌甲酯組不良反應的百分比較高。由于長期使用（超過7周）的有效性尚未在對照試驗中系統地評估，醫(yī)生應定期重新評估該藥物對個體患者的長期有效性。該藥不良反應較重，長期治療期間體重減輕、抑制生長，長期濫用可導致明顯的耐受性和心理依賴，并有不同程度的異常行為，六歲以下兒童禁止使用。

       藥渡數據顯示，Johnson & Johnson公司的鹽酸哌甲酯（CONCERTA）2017年-2020年全球銷量年增長率為-3.37%。Novartis公司的鹽酸右哌甲酯（Ritalin/Focalin）2011年-2017年全球銷量年增長率為-8.16%

       圖 鹽酸哌甲酯（CONCERTA）年報-全球銷量（百萬美元）

       數據來源：藥渡數據

       圖 鹽酸右哌甲酯（Ritalin/Focalin）年報-全球銷量（百萬美元）

       數據來源：藥渡數據

       其他中樞興奮藥甲磺酸賴氨酸安非他命，2007年02月23日獲得美國FDA批準（商品名Vyvanse）用于ADHD的治療；2019年03月26日獲得日本醫(yī)藥品與醫(yī)療器械局PMDA批準。2016年01月27日，Neos公司的安非他命的緩釋型口腔崩解片** polistirex（商品名Adzenys xr-odt）獲得美國FDA批準用于治療注意力缺陷障礙伴多動。

       02 去甲腎上腺素再攝取抑制劑

       2002年11月26日年美國FDA批準禮來公司的選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑鹽酸托莫西汀（Atomoxetine hydrochloride）口服膠囊上市，用于治療注意力缺陷/多動障礙。2006年05月12日NMPA批準其口服溶液劑和膠囊劑兩種劑型國內上市。根據NMPA，國內有山東百諾醫(yī)藥股份有限公司、天方藥業(yè)有限公司與江蘇正大豐海制藥有限公司的鹽酸托莫西汀膠囊與山東朗諾制藥有限公司生產（上市許可持有人：貴州益佰制藥股份有限公司 ）的鹽酸托莫西汀口服溶液劑仿制藥批準上市。

       表 鹽酸托莫西汀國內批文

       數據來源：藥渡數據

       根據一項安慰劑與鹽酸托莫西汀的隨機雙盲IV期臨床試驗（NCT00190775，禮來），與安慰劑治療的患者相比，托莫西汀治療的患者總ADHD癥狀減少25%。2006年10月在兒童和青少年**病學家會議上提交的數據表明，托莫西汀改善了患有多動癥和多動癥加閱讀障礙（ADHD+RD）的兒科和青少年患者的癥狀；ADHD組與ADHD+RD組比較，16周時ADHD癥狀改善率分別為52%和49.2%。2003年5月，一項成人臨床試驗數據顯示，托莫西汀治療的患者在10周急性期所有指標均與安慰劑相比有顯著的改善；進入延長期的患者的ADHD癥狀評分從基線（急性期）的34.5±7.3下降到19.2±11.3。

       美國**病協會在2001年洛杉磯新奧爾良召開的會議上顯示，托莫西汀療效相當于哌甲酯。兒童和青少年臨床試驗顯示的最常見不良反應為惡心、嘔吐、疲勞、食欲減退、腹痛、嗜睡。成人臨床試驗顯示的最常見不良反應為便秘、口干、惡心、食欲減退、頭暈、勃起功能障礙、尿潴留。相比于哌甲酯，鹽酸托莫西汀無藥物依賴性，但會導致兒童或青少年自殺意念風險增加。

       藥渡數據顯示，鹽酸托莫西汀2011年-2016年全球銷量年增長率為6.31%，但從2017年開始全球銷量繼續(xù)下降，2019年僅為2.425億美金（最高點2016年8.547億美金）。

       圖 鹽酸托莫西汀年報-全球銷量（百萬美元）

       數據來源：藥渡數據

       鹽酸維洛沙秦（Viloxazine hydrochloride）是Supernus Pharmaceuticals Inc研發(fā)的一種去甲腎上腺素重攝取抑制劑，2021年04月02日鹽酸維洛沙秦（商品名QELBREE）獲得美國FDA批準用于注意力缺陷障礙伴多動的治療。

       一項干預性、平行分配、隨機的臨床III期試驗（NCT03247517），以評估12至17歲青少年ADHD患者中兩種低劑量鹽酸維洛沙秦的療效和安全性。接受鹽酸維洛沙秦200 mg和400 mg治療的患者在第6周的ADHD-RS-V評分與安慰劑組的變化相比分別為-16.0分和-16.5分。接受200 mg和400 mg的患者的療效大小分別為0.47和0.50。一項隨機、開放標簽的III期臨床試驗（NCT03247543），以評估兩種劑量鹽酸維洛沙秦對6至11歲ADHD兒童的療效和安全性。

       試驗結果顯示，接受維洛沙秦 200 mg和400 mg治療的患者主要終點分別為-17.6和-17.5（安慰劑-11.7）。在IIb階段的研究結果中，接受200 mg和400 mg的患者的效果大小分別為0.46和0.49。兩種有效劑量均耐受良好。但需要注意的是，在臨床試驗中發(fā)現，使用鹽酸維洛沙秦治療的兒童患者的自殺想法和行為發(fā)生率高于安慰劑治療的兒童患者。

       03 其他

       千金藤啶堿（Stepholidine）是一種多巴胺受體（DRD1、 DRD2）拮抗劑。1995年01月01日，該藥獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局NMPA批準用于ADHD的治療。同時多動穢語綜合征、偏頭痛、頭痛也獲得NMPA批準上市。

       鹽酸胍法辛（Guanfacine hydrochloride）是一種對α2A受體有優(yōu)先親和力的α2腎上腺素受體激動劑，最初于1981年上市用于治療高血壓。2009年，該藥物在美國被批準上市用于治療ADHD。

       PART

       0 4.

       其他臨床在研藥物

       鹽酸嗎茚酮（Molindone hydrochloride）為一種多巴胺D2受體（DRD2）拮抗劑，1974年01月18日該藥獲得美國FDA批準用于治療**分裂癥。

       Supernus Pharmaceuticals公司在Afecta Pharmaceuticals的許可下開發(fā)鹽酸嗎茚酮的膠囊制劑用于治療ADHD患者的行為障礙，目前處于臨床III期階段。2014年在美國因治療ADHD中的沖動性攻擊行為而獲得了“快速通道”稱號。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、Ⅱb期臨床試驗于2011年11月開始。臨床結果顯示，低劑量和中劑量的鹽酸嗎茚酮達到了攻擊緩解率的主要終點；在安慰劑組、劑量I組和劑量II組中，沖動性攻擊行為的緩解率分別為20%、52%和40%。一項美國隨機、多中心、開放標簽、平行組、劑量范圍、II期（NCT00626236）安全性與耐受性研究顯示，鹽酸嗎茚酮安全且耐受性良好，具有攻擊性關鍵特征的行為問題在最高劑量（40 mg）水平減少了55%。

       Centanafadine hydrochloride是Euthymics Bioscience Inc（大冢制藥的全資子公司）開發(fā)的多巴胺再攝取、去甲腎上腺素重攝取及5-羥色胺再攝取三重抑制劑，目前處于臨床III期研究階段。2015年8月，美國開始了一項雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心、IIb試驗（NCT02547428），以評估Centanafadine hydrochloride對成人ADHD患者（n=85）的安全性和療效。試驗結果顯示，Centanafadine hydrochloride同時滿足主要終點和次要終點。一項單盲、一周、安慰劑對照的II期研究（NCT01939353）結果顯示，Centanafadine hydrochloride安全且耐受性良好，ADHD癥狀顯著改善，68%的受試者被認為有效。

       Aevi Genomic Medicine研發(fā)的代謝性谷氨酸受體激動劑Fasoracetam，用于治療ADHD和由一種相關的22q11.2缺失綜合征（Digeorge綜合征）引起的神經**癥狀，目前處于臨床III期研究階段。2017年8月美國啟動了針對mGluR突變陽性基因亞群的兒童和青少年ADHD患者的多中心、兩部分、六周、雙盲、隨機、安慰劑對照、平行設計、II期臨床試驗（NCT03265119）。數據表明，試驗未能達到主要終點，因為在接受Fasoracetam治療6周后，A部分或B部分的ADHD-RS降低的主要終點沒有達到統計學意義。一項II/III研究（NCT02777931）評估Fasoracetam在代謝性谷氨酸受體影響的遺傳疾病和ADHD青少年中的功效和安全性。最新結果顯示，在9個基因突變的42名患者中（n=18名接受治療的患者，n=24名接受安慰劑治療的患者），89%接受治療的患者（n=16）在SAGA試驗中對Fasoracetam有臨床意義和統計意義的反應。接受治療的患者ADHDRs減少17.6，安慰劑組減少5.9。此外，該藥物在所有劑量下都具有良好的耐受性和安全性。

       鹽酸依地西?。‥divoxetine Hydrochloride）是由禮來制藥研發(fā)的是一種腎上腺素能吸收抑制劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床III期，用于治療注意力缺陷障礙伴多動。2009年06月01日，由禮來制藥在加拿大、波多黎各和美國等國家開展臨床III期試驗（NCT00922636、NCT00965419），用于治療注意力缺陷障礙伴多動。2021年08月24日，由蘇州西克羅制藥有限公司在中國大陸開展臨床III期試驗（CTR20211990），用于治療注意力缺陷障礙伴多動。

       PART

       05.

       結語

       目前治療ADHD的方法有三種：藥物治療、心理治療和綜合治療[2]。藥物治療已經成為ADHD重要的治療方法，應當遵循早期、正規(guī)、長期、連續(xù)、全天候和個體化治療方法以取得良好的治療效果；將提高緩解率、改善患者生活質量作為重要的治療目標[3]。

       目前批準上市的治療藥物不良反應較大，如成癮性強、自殺意念風險、嚴重心血管事件等等；并且鹽酸哌甲酯禁止六歲以下兒童使用，這些不利因素極大的限制了臨床治療藥物的使用，不利于ADHD患者的治療。

       未來，新機制、低不良反應、有差異化的ADHD治療藥物的研發(fā)應當作為重點研發(fā)目標，給藥物研發(fā)企業(yè)和機構帶來新的契機的同時，也為患者提供亟需的新藥。更多ADHD相關信息，請參閱藥渡數據。

       參考文獻：

       [1] Ditte Demontis, Raymond K. Walter, Joanna Martin, et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder[J]. Nature Genetics, 2019, 51: 63–75.

       [2] 劉桂春，劉雙全，趙曉英。新編心理學教程[M]。北京：北京郵電大學出版社，2014：313-316.

       [3]蘭玉梅，楊春松，周曉梅。注意力缺陷多動障礙治療藥物的研究進展[J]。中南藥學，2017,15（9）：1269-1271.