前言
目前，在口服藥用固體制劑的生產過程中，常用的制粒方式有干法制粒和濕法制粒，其中，干法制粒是指不需要使用水或水溶性液體作為粘合劑的制粒過程，因此，它制粒完后無需對顆粒進行干燥，相比于使用水或水溶性液體作粘合劑的濕法制粒而言，不僅少了一個操作單元，而且對產品的穩(wěn)定性更好，產品中的API也不易發(fā)生轉晶。但是，物料在進行干法制粒的過程中，由于易受到滾輪壓力的作用而導致其內部的可壓性發(fā)生部分損失而導致最終物料的可壓性降低，不利于壓片。
濕法制粒是指在藥物粉末中加入水或水溶性液體作為粘合劑，靠粘合劑的橋架或粘結作用而使藥物粉末聚結在一起的一種制粒方式。濕法制粒對載藥量高的產品更適合，因為大部分藥物的API粒徑小，流動性差，若使用干法制粒容易黏在壓輪表面，使用濕法制粒則可避免這方面的問題。對于原料藥與制劑并行開發(fā)的產品（大部分是新藥，也有仿藥），濕法制?？扇趸瘜PI開發(fā)階段在粉體學方面存在的差異。因此，對制劑開發(fā)來說，選擇濕法制粒更適合。
常見的濕法制粒主要有：高剪切濕法制粒和流化床制粒，除此之外，低剪切濕法制粒、擠出制粒、熔融制粒等也屬于濕法制粒，但它們使用范圍相對較窄，為此，我們在本篇中暫不做過多討論。
表1：高剪切濕法制粒與流化床制粒的優(yōu)缺點對比
上表1匯總了兩種濕法制粒在實際操作過程中所展現(xiàn)的共性優(yōu)缺點，總的來說它們各有利弊，尤其在結合項目上，有時甚至起到不可替代的作用；但綜合下來，還是高剪切濕法制粒更受歡迎。
高剪切濕法制粒
對于口服固體制劑，CQAs（critical quality attributes，關鍵質量屬性）通常包括含量、有關物質、溶出、殘留溶劑、微生物等，但在實際的產品開發(fā)生產過程中，溶出往往更受關注：若最終成品的溶出符合預期，則意味著該批次的開發(fā)、放大、生產是成功的。但是，根據(jù)FDA強調的QbD理念，不僅最終成品的溶出需要被關注，產品的詳細生產過程也應被充分理解。下面，我們從顆粒水平介紹高剪切制粒步驟。
高剪切濕法制粒機一般由制粒鍋、攪拌槳和切割刀組成：制粒鍋用來裝載藥物粉末，物料的裝載量在30 – 70%為宜（按體積折算）；攪拌槳用于保持物料在制粒鍋中攪動，在加入粘合劑后使粉末成長為顆粒；切割刀在制粒過程中用于切割物料，防止大團塊的形成。
而對于高剪切濕法制粒這一步操作，根據(jù)經驗，其CPPs（critical process parameters，關鍵工藝參數(shù)）一般有：攪拌槳速度、制粒時間、加水量、加水方式、噴液速度、鍋的裝載量、制粒鍋的幾何構型；但在實際產品的開發(fā)生產中，一般會優(yōu)先使用相似幾何構型的制粒鍋（優(yōu)先考慮同一生產商的不同型號設備），在生產或放大時鍋的裝載量盡量保持一致，以減小生產、放大的風險。因此，上述幾個CPPs最終可簡化為攪拌槳速度、制粒時間、加水量、加水方式、加水時間、噴液速度這5個。
攪拌槳速度
一般而言，提高攪拌槳的速度會得到更緊實的顆粒，但其可壓性也會降低。攪拌槳的速度一般對產品放大時有較大影響，是最受關注的參數(shù)之一；為降低放大風險，一般根據(jù)下面公式原則進行放大：
上述公式中，ω1和ω2分別代表放大前與放大后的攪拌槳速度（轉/分鐘），D1和D2分別代表放大前與放大后使用的攪拌槳直徑，n是一個冪常數(shù)，具體多少取決于我們所使用的放大規(guī)則，但最常用的是0.5、0.8、1.0，它們分別意味著放大時，是維持Fround數(shù)不變，還是依據(jù)經驗指數(shù)，或者是維持恒定的攪拌槳尖端角速度不變。而用的最多的還是n=1，即在放大過程中遵守攪拌槳尖端角速度不變。
制粒時間
制粒時間是指所有的粘合劑溶液（或純化水）全部加入至制粒鍋中后，物料在制粒鍋中發(fā)生混合攪拌的時間。
制粒時間在放大過程中沒有像攪拌槳那樣有通用公式法則可循，反而用得最多的是在實際操作過程中設置范圍而不是固定值。不過也有科學家推薦制粒時間可根據(jù)攪拌槳速度而定：即保證放大后總的攪拌槳轉數(shù)不變，那么根據(jù)公式，制粒時間和攪拌槳直徑成正比，但這種算法在鍋體積變化較小時還能說得通，但若鍋體積變化較大則說不通。
在小試階段或小批量放大階段，推薦的制粒時間為30 sec ~ 2 min，在商業(yè)化批量較大時，推薦的制粒時間是2 ~ 5 min。
加水量
加水量是指濕法制粒過程中所需水的量，是最關鍵的參數(shù)之一。加水量的多少與處方因素有直接關系，處方中（尤其是API與填充劑）水溶性好的成分越多，對水的需求量相對越少，但也越易發(fā)生過制粒。
加水量對最終的制粒結果是有顯著影響的，如果加水量少的話，攪拌槳速度的影響也不那么顯著。但是，加水量多的情況下，攪拌槳或制粒時間稍微有點變化，對最終的制粒結果就會產生較大的影響（過制粒）。而在放大過程中，加水量隨著批量的增加而增加，但這種增加不一定是呈某種倍數(shù)關系的增加。為此，為降低放大風險，一般會在小試階段探索研究某一范圍內的加水量（然后折算成內加成分所需求的水量%）對制粒結果的影響。
加水方式
水或水溶性溶液的加入方式有兩種：軟管泵入（沒有條件的可以使用手工傾倒）和噴液加入。根據(jù)經驗，使用軟管泵入最終得到的顆粒PSD（particle size distribution，粒徑分布）分布較廣，并且大顆粒（lumps）較多，而使用噴液加入的顆粒最終PSD分布較窄，大顆粒也相對較少。當然這種結論不能一概而論，更多取決于處方因素，如處方中水溶性成分占大多數(shù)時，最終顆粒的PSD對粘合劑的加入方式就有較大影響，這個時候使用噴液加入就要比使用軟管泵入的方式好，因為主要可防止局部物料過濕。
噴液速度
如上所述，水或水溶性溶液加入至濕法制粒鍋中可通過軟管泵入或噴嘴噴入，那么，在放大的過程中，粘合劑加入時需考慮：加入時間、加入速度或噴液速度、噴嘴性質（大小、形狀等），一般通過無綱量參數(shù)進行換算，但在實際開發(fā)中，更多的是保持噴液速度不變，這樣，在放大過程中，需延長加液時間。
其它因素
除了上述幾個CPPs，產品的CMAs（critical material attributes，關鍵物料屬性）、粘合劑的加入方式（干粉加入或配成溶液加入）、對最終顆粒是追求流動性還是可壓性等等，也會決定我們最終的顆粒屬性，但因篇幅原因本文暫不細講。
后語
高剪切濕法制粒是目前口服固體制劑中常用的制粒工藝之一，相比于混合直壓/灌膠囊、干法制粒，其工藝步驟相對較復雜，因而在產品開發(fā)、放大時常常遇到挑戰(zhàn)。
另外，上述提及的幾個CPPs在大部分時候對最終顆粒的影響并不是單一的，更多的是多種因子共同作用的結果，比如，增加加水量的同時減少制粒時間或攪拌速度，有利于得到可壓性更好的顆粒；而提高攪拌槳速度或延長制粒時間，可得到更緊實的顆粒，但其可壓性也會相應降低。
為此，有條件的情況下，建議在高剪切濕法制粒這個步驟上篩選出3 - 4個關鍵影響因子后，然后通過進行一系列DOE試驗，讓參數(shù)對產品的影響得到充分的理解。
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