日前，Santhera Pharmaceuticals和 ReveraGen BioPharma宣布開始向FDA滾動遞交Vamorolone用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）的新藥申請（NDA）。
Vamorolone是ReveraGen Biopharma公司研發(fā)的一種首創(chuàng)創(chuàng)新類固醇藥物，曾被FDA授予治療DMD的孤兒藥資格認定、快速通道資格認定和罕見兒科疾病指定。與其他類固醇藥物相比，Vamorolone能夠在保持類固醇類藥物對DMD治療功效的同時，通過選擇性地激活類固醇的信號表達而達到減少副作用的效果。
2021年6月，Santhera Pharmaceuticals和ReveraGen BioPharma宣布Vamorolone治療DMD的關(guān)鍵性2b期臨床研究達到主要終點和多項關(guān)鍵性次要終點。該研究共招募121名4至6歲的DMD患者，研究中患者隨機接受不同劑量的Vamorolone、安慰劑或prednisone（潑尼松）治療。
結(jié)果顯示：Vamorolone達到研究主要終點——治療24周之后，Vamorolone與安慰劑相比，顯著提高患者從仰臥姿態(tài)站起來的速度。具體數(shù)據(jù)為：Vamorolone 6 mg/kg/day 組患者從仰臥到站立所需時間從6.0秒縮短到4.6秒，安慰劑組從5.4秒增加到5.5秒。而且Vamorolone 2 mg/kg/day組也達到這一臨床終點。此外，與安慰劑組相比，兩種不同劑量的Vamorolone也顯著改善患者6分鐘步行測試（6-MWT）指標。
安全性方面，與prednisone相比，vamorolone引起的治療相關(guān)不良事件數(shù)目更少。而且與prednisone相比，Vamorolone并沒有表現(xiàn)出延緩兒童生長的作用。
DMD治療進展
杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）是由于X染色體上編碼抗肌萎縮蛋白的基因出現(xiàn)突變而導(dǎo)致的X連鎖遺傳病，抗肌萎縮蛋白的缺失最終導(dǎo)致肌纖維退化，組織纖維化和早夭。DMD是最常見的兒童神經(jīng)肌肉疾病之一，在男性嬰兒中的發(fā)病率大約為1:4000，據(jù)統(tǒng)計全球大約有13.6萬名患者。
糖皮質(zhì)激素是目前針對 DMD 最主要的藥物治療手段,被認為能夠減緩DMD患者肌力和運動功能衰退。而糖皮質(zhì)激素治療DMD的作用機制是制NF-κB通路抑制炎癥，激活鈣調(diào)磷酸酶NF-AT通路，抑制肌肉壞死。目前，臨床上可供 DMD 患者選擇的糖皮質(zhì)激素為潑尼松（龍）和地夫可特（deflazacort）。
此外，全球監(jiān)管機構(gòu)還批準了另外5款DMD藥物，詳見下表。Exondys 51、Vyondys 53、Viltepso和Amondys 45均是反義寡核苷酸（ASO）療法，其中 Exondys51通過引發(fā)51號外顯子跳讀來治療抗肌萎縮蛋白基因突變患者。Vyondys 53是一種磷酰二胺嗎啉代寡聚核苷酸，靶向抗肌萎縮蛋白mRNA前體的剪接過程，引入外顯子53跳躍，旨在產(chǎn)出截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白。Viltepso通過屏蔽（跳躍）抗肌萎縮蛋白（抗肌萎縮蛋白，Dys）基因中的外顯子53來促進功能性抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)生。Amondys 45利用Sarepta Therapeutics專有的磷酸二氨基嗎啉嗎啉代低聚物（PMO）化學(xué)和外顯子跳躍技術(shù)與肌營養(yǎng)不良蛋白前mRNA的外顯子45結(jié)合，導(dǎo)致具有遺傳突變的患者在mRNA加工過程中將該外顯子排除或“跳過”。而Translarna是一種蛋白質(zhì)修復(fù)療法，通過與核糖體相互作用，使核糖體能夠通過mRNA上的過早無義停止信號，允許細胞產(chǎn)生全長的功能性蛋白質(zhì)。Sarepta Therapeutics在DMD領(lǐng)域占據(jù)著重要地位，已有3款DMD藥物獲批上市。
據(jù)公司財報，Exondys 51市場表現(xiàn)最好，2021年銷售額達到4.54億美元。而且，從近年來這幾款產(chǎn)品的銷售情況可以看出，DMD市場規(guī)模不斷被挖掘，2021首次突破10億美元。
此外，目前越來越多的企業(yè)開始布局DMD市場，更是開發(fā)出了不少新療法，如核因子NF-kB抑制劑edasalonexent、結(jié)締組織生長因子（CTGF）靶向藥Pamrevlumab、肌肉生長抑制素RG6206和domagrozumab、基因替代療法SGT-001和PF-06939926以及干細胞療法等。其中我國深圳市北科生物科技有限公司開發(fā)的一種源自臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）的干細胞療法，目前已處于臨床階段。
? Edasalonexent是一款小分子藥物，旨在抑制核因子NF-kB蛋白的表達，從而預(yù)防肌肉損傷，以及NF-kB造成的肌肉萎縮。
? Pamrevlumab是琺博進開發(fā)的首創(chuàng)抗體，用于抑制CTGF的活性（CTGF是組織重塑和纖維化的中心介質(zhì)，涉及廣泛的纖維化和增生性疾病，影響全身器官系統(tǒng)），曾被FDA授予治療局部晚期不可切除性胰 腺癌（LAPC）、特發(fā)性肺纖維化（IPF）、杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）的孤兒藥資格。
? RG6206和domagrozumab均靶向肌肉生長抑素（肌肉生長抑素是一種在人體的肌肉中自然存在的蛋白質(zhì)，起到控制肌肉過度生長的作用），通過抑制肌肉生長抑素，以增加DMD等肌肉萎縮癥患者的肌肉體積，從而起到治療的作用。然而，RG6206和domagrozumab研發(fā)并不順利，目前均已終止研究。
? SGT-001和PF-06939926是人工合成的微型抗肌萎縮蛋白基因遞送至人體內(nèi)，代替突變的抗肌萎縮蛋白基因發(fā)揮正常的作用。
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