“天下苦脫發(fā)久矣。”
尚沒有一副錚錚鐵骨，能經(jīng)得住這個四兩撥千斤的拷問：你敢直面禿頭么？
據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計，全世界約有16億人因脫發(fā)而遭受折磨。截至2021年底，我國脫發(fā)人口約為2.67億人，到2026年底，這一數(shù)字將進一步提高到約3.43億人。
面對這一嚴峻拷問，如何破局？別急，治療脫發(fā)藥物可能會遲到，但從不會缺席。
近日，美國生物制藥公司Concert Pharmaceuticals通過官網(wǎng)公布，其口服藥物迪高替尼（CTP-543）在治療中度至重度斑禿成人患者的Ⅲ期臨床中，取得積極結(jié)果。
脫發(fā)有救了！
現(xiàn)有治療雄激素性脫發(fā)藥物
盡管，脫發(fā)的治療不斷推陳出新，但對嚴重的斑禿治療效果并不理想。
目前，國內(nèi)治療斑禿主要采用激素療法及米諾地爾。其中激素可局部外用或系統(tǒng)治療，米諾地爾常為外用。
但激素及米諾地爾不良反應較為多見，安全性不足，目前治療藥物往往有降低生活質(zhì)量的副作用。下表總結(jié)了常用的藥物及注意事項。
表1 治療脫發(fā)一線藥物及注意事項
另外同屬于5α-還原酶抑制劑的口服藥度他雄胺（Dutasteride）于2009年和2015年在分別韓國和日本獲批用于治療雄激素性脫發(fā)，但考慮到性功能障礙和抑郁的副作用，美國FDA僅于2001年批準其用于治療良性前列腺增生。
JAK/STAT信號通路和治療脫發(fā)
脫發(fā)的本質(zhì)，其實是一種受遺傳因素和環(huán)境因素等共同作用，而導致的自身免疫學疾病，患者身體的免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊毛囊，導致頭皮和身體上的毛發(fā)斑片狀或完全脫落，并影響患者的身心健康。
2019年，我國斑禿的患病率為每十萬人中267人，近400萬人受到斑禿的困擾。脫發(fā)一般毛發(fā)生長周期包括三個階段:生長期，退化期和休眠期。
最近的研究表明JAK抑制劑，對治療頭發(fā)生長障礙有效。JAK/STAT通路的激活可以驅(qū)動毛囊進入靜止狀態(tài)，導致頭發(fā)生長能力下降。抑制JAK/STAT信號通路可誘導毛囊退出靜息狀態(tài)，增強毛囊進入頭發(fā)周期的能力。
11月21日，美國生物制藥公司Concert Pharmaceuticals通過官網(wǎng)公布，其口服藥物迪高替尼（CTP-543），一種選擇性JAK1/2（Janus Tyrosine Kinase）激酶抑制劑。在治療中度至重度斑禿成人患者的Ⅲ期臨床中取得積極結(jié)果。
迪高替尼在8mg和12mg兩種研究劑量下均達到讓頭皮毛發(fā)再生的主要終點和關(guān)鍵次要終點，在治療第八周即可觀察到具有統(tǒng)計學意義的頭發(fā)再生。
圖1 Concert Pharmaceutical公布的迪高替尼（CPT543）二期實驗效果
圖源：Concert Pharmaceuticals官網(wǎng)
“宇宙第一藥廠“禮來，也在今年5月和Incyte公司宣布，歐洲藥品管理局人用藥品委員會（CHMP）支持其JAK抑制劑巴瑞替尼（英文商品名Olumiant）上市，用于治療嚴重斑禿成人患者。
隨后今年6月，巴瑞替尼用于治療斑禿正式獲得美國FDA的批準。巴瑞克替尼在治療斑禿之前已獲批用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、潰瘍性腸炎與銀屑病等自身免疫性疾病。
圖2 JAK激酶信號通路及其抑制劑的開發(fā)現(xiàn)狀及可用于科研的化合物整理
來源：藥智網(wǎng)及selleck網(wǎng)站
不過，目前在售的JAK激酶抑制劑有一些嚴重副作用：2021年美國FDA要求JAK抑制劑添加“黑框警告”，警示嚴重心臟事件風險。
比如，關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎藥物托法替布（Xeljanz）會增加患嚴重心臟相關(guān)事件風險，如心臟病發(fā)作或中風、癌癥、血栓和死亡。
低劑量的托法替布也會增加血栓和死亡風險。FDA同時要求對與托法替布屬于同一類型的另外兩款關(guān)節(jié)炎藥物，即JAK抑制劑、巴瑞替尼（Olumiant)和烏帕替尼（Rinvoq）添加黑框警告。
當然并不是所有JAK激酶抑制劑的藥物都出現(xiàn)了危險信號。來自吉利德和加拉帕戈斯的候選藥物Filgotinib在初期臨床實驗數(shù)據(jù)中沒有出現(xiàn)關(guān)于深靜脈血栓形成或肺栓塞的報告。但是Filgotinib最終沒有到達主要終點宣布失敗。
雄激素受體抑制劑和降解劑治療脫發(fā)
2021年2月，蘇州開拓藥業(yè)宣布自主研發(fā)的新型靶向雄激素受體（AR）的蛋白降解嵌合體（PROTAC）化合物GT20029的臨床試驗申請獲得國家藥監(jiān)局批準，用于治療雄激素性脫發(fā)和尋常痤瘡。
GT20029通過降解AR蛋白，從而有效阻斷AR信號通路激活導致的毛囊萎縮微型化作用，抑制毛發(fā)變細、變軟和脫落，并且能夠有效地抑制皮脂腺發(fā)育與皮脂分泌。
今年7月，GT20029獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的I期臨床試驗許可。11月，開拓藥業(yè)公布了GT20029治療斑禿和痤瘡的中國I期臨床試驗積極結(jié)果，在健康受試者中安全性和耐受性良好。
除此之外，開拓還有一款外用小分子拮抗劑雄激素受體抑制劑福瑞他恩（KX-826）正在進行用于治療男性雄激素脫發(fā)的中國III期臨床試驗(CTR20213036)和美國II期臨床試驗，以及針對女性雄激素脫發(fā)的中國II期臨床試驗(CTR20212684)。
12月1日開拓官網(wǎng)發(fā)布新聞：福瑞他恩治療女性雄激素性脫發(fā)中國II期臨床試驗達到主要終點。
福瑞他恩（KX-826）的作用機制是與雄激素受體結(jié)合，來競爭性抑制睪酮與受體結(jié)合，同時不起雄激素的作用。
但理論上相比PROTAC降解劑雄激素受體抑制劑更容易產(chǎn)生耐藥性。另外根據(jù)輝瑞在21年發(fā)布的實驗結(jié)果顯示，4362名患者中，與服用腫瘤壞死因子抑制劑（TNF inhibitor）修樂美或恩博的患者相比，服用同屬雄激素受體拮抗劑托法替布（Xeljanz）的患者患有心血管疾?。ㄈ缰酗L和心臟病發(fā)作）的比例更高，癌癥發(fā)病率也較高。
小結(jié)
其實，從發(fā)病機制上看，嚴重脫發(fā)和和類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等都屬自身免疫病，是一類以局部或全身性異常炎癥免疫反應為特征的疾病。
自身免疫病藥物競爭異常激烈。這片紅海中還有多種針對不同作用機制的藥物，包括TNF-α抑制劑，艾伯維的全球銷冠修美樂（adalimumab）；百時美施貴寶公司T細胞共刺激調(diào)節(jié)劑阿巴西普注射液(abatacept）等等。
但對于開發(fā)者來說，主流的自身免疫藥物治療，大多只能起到緩解病癥的作用，還存在副作用過大的問題，這也給后來者留下了更多空間。
隨著對自身免疫病病理機制的深入闡明和新藥物靶點的發(fā)現(xiàn),靶向細胞因子、受體和信號分子的新型生物制劑獲得較快發(fā)展。
靶向JAK/STAT信號通路的多個小分子藥物和靶向雄激素受體的PROTAC等降解劑近年來也被研發(fā)應用于臨床。同時對患者來說他們也有了更多更多更好的選擇，治愈自免，未來可期。
參考資料：
1、困擾2.5億人的脫發(fā)，暗藏千億市場：https://www.cbndata.com/information/227483
2、斑禿對心理影響的調(diào)查報告：https://www.jidsponline.org/article/S1087-0024(20)30017-4/fulltext
3、開拓藥業(yè)福瑞他恩（KX-826）新聞：https://www.kintor.com.cn/news/286.html
4、治療斑禿三期臨床成功，JAK抑制劑的下一站是“醫(yī)美”：https://36kr.com/p/1675295751320580
5、黑框警告帶垮JAK抑制劑市場？輝瑞之后，更多MNC受影響：https://news.yaozh.com/archive/36590.html
6、https://zhuanlan.zhihu.com/p/53595752?utm_id=0
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