近日，珠海泰 諾 麥 博生物技術有限公司1類新藥「TNM009注射液」首次在國內獲批臨床，用于治療癌痛（包括骨轉移癌痛）。
癌痛是指癌癥直接導致或癌癥相關性病變及抗癌治療所致的疼痛，通常為慢性疼痛。疼痛是癌癥患者最常見和難以忍受的病癥之一，據悉初診癌癥患者的疼痛發(fā)生率約為25%，而晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率可達60％-80％，其中1/3的患者為重度疼痛。我國是癌癥大國，據WHO國際癌癥研究機構報告，2020年我國新增各類癌癥病人457萬人。
癌痛主要療法為三階梯鎮(zhèn)痛法，即從以NSAID為代表的非阿 片類藥物（第一步），到弱阿 片類藥物（第二步），再到強阿 片類藥物（第三步）。其中NSAID長期使用會導致消化道出血和心血管事件發(fā)生，阿 片類藥物易產生耐受性和成癮性。整體來看，目前癌痛管理領域還存在巨大的未滿足的臨床需求。
TNM009是泰 諾 麥 博生物自主研發(fā)的重組抗神經生長因子（NGF）單克隆抗體，通過Trinomab第四代抗體研發(fā)技術研發(fā)的天然全人源抗體藥物，可最大限度地避免抗體的免疫原性，其主要機制是通過阻斷NGF與TrkA受體結合，抑制NGF介導的疼痛信號通路，達到緩解疼痛的目的。
臨床前體內藥效研究表明：TNM009可顯著緩解動物的癌痛及化療藥物誘導的神經痛，且對其他多種神經痛模型也表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛效果和安全性。
關于NGF靶點
神經生長因子（NGF）屬于神經營養(yǎng)因子家族，幾乎存在于所有脊椎動物當中，序列跨物種間保守。目前研究認為在人類及動物的胚胎和幼年體內，NGF具有促進外周感覺和交感神經元生長和分化作用。在成年人體及動物中，NGF主要在損傷、炎癥等情況下調節(jié)炎癥反應、敏化傷害性感受器。NGF結合傷害性感受器表面的NGF功能性受體原肌球蛋白受體激酶A （TrkA）后，可以激活胞漿ERK、PLC/PKC等信號通路，降低神經元動作電位閾值，提高神經元興奮性，進而敏化痛覺。
研究顯發(fā)現(xiàn)，選擇性抑制NGF，可能有助于阻斷肌肉、皮膚和器官產生的疼痛信號進入脊髓和大腦?？筃GF單抗因此被認為是疼痛領域極具希望的下一代鎮(zhèn)痛藥物之一，具備長效安全、無成癮性、無耐藥性等優(yōu)越特征。
目前，全球已出現(xiàn)多款在研抗NGF單抗，不過均未被批準用于治療人類。不過，據不完全統(tǒng)計，全球已經批準了兩款動物用抗NGF抗體，即Zoetis公司用于治療貓骨關節(jié)炎疼痛Solensia（frunevetmab）和用于犬的Librela（bedinvetmab）。
• tanezumab是一種靶向NGF的人源化lgG2單克隆抗體，通過選擇性抑制NGF，阻止肌肉、皮膚或器官產生的疼痛信號到達脊髓和大腦。該藥最初是由Rinat Neurosciences開發(fā)的，2006被輝瑞收購獲得。遺憾的是，2021年3月，F(xiàn)DA關節(jié)炎聯(lián)合咨詢委員會與藥物安全和風險管理咨詢委員會最終以1票贊成、19票反對否決了tanezumab的上市申請，而這一決定主要是由于tanezumab可能存在重大的安全風險。
• fasinumab是一款靶向NGF的全人化單抗，用于治療膝或髖骨關節(jié)炎和伴有膝或髖骨關節(jié)炎的慢性腰痛患者。2016年9月，梯瓦與再生元就該藥達成一項高達2.5億美元的研發(fā)協(xié)議。但由于可能會增加關節(jié)問題，目前fasinumab已從再生元管線中剔除。
• DS002是達石藥業(yè)研發(fā)的一個靶向NGF的人源化單克隆抗體，也是國內進展最快的NGF抗體藥物，已公布的1期臨床試驗結果顯示其具有良好的安全性。DS002不誘導成癮和耐藥，而且支持8周一次的皮下給藥間隔，為國內外飽受癌痛及阿 片藥耐藥及毒副作用困擾的腫瘤患者帶來極大的福音。2022年9月，DS002針對癌癥骨轉移疼痛的2期臨床研究啟動。
• AK115是康方生物自主開發(fā)的靶向NGF人源化IgG1亞型單抗，具有良好的結構穩(wěn)定性，能以高親和力與人體內的NGF結合，阻斷其與受體相互作用，從而阻斷負責感知疼痛的傷害感受器發(fā)出的信號，達到緩解疼痛的目的。同時，AK115引入消除Fc受體和補體C1q結合的Fc區(qū)氨基酸點突變，這將有助于AK115實現(xiàn)區(qū)別于IgG4等亞型的同靶點在研藥物的更好的安全性。而且，AK115具有長效安全、無成癮性等特征。2022年2月，該藥在國內獲批臨床，用于治療疼痛，包括癌痛。
• EP-9001A是苑東生物首 個自主研發(fā)生物 1 類新藥，通過選擇性靶向結合并抑制 NGF，阻止來自肌肉、皮膚和器官的疼痛信號進入脊髓和大腦，具有與阿 片類藥物、非甾體類抗炎藥等其他鎮(zhèn)痛藥不同的全新作用機制，能夠在強效鎮(zhèn)痛的同時避免成癮性的產生，兼具靶向性強、特異性高的特點。2021年9月，該藥在國內獲批臨床，用于治療骨轉移癌痛。
• SMR7694是繼達石藥業(yè)DS002第二款國產NGF抗體，2021年3月在國內獲批臨床，用于治療骨關節(jié)炎痛。
總結
全球上千萬癌癥病人受到癌痛的困擾，市場空間數百億美金。而國外的臨床研究表明，抗NGF抗體在中高劑量的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于臨床上常用的阿 片藥物曲 馬 多，且不誘導成癮或耐受，在骨轉移癌癥疼痛和化療藥引起的疼痛等適應癥中具有取代阿 片類和 NSAIDs 藥物的潛力。
不過，目前抗NGF抗體進展較慢，進入3期臨床的tanezumab和fasinumab進展并不順利。近年來，雖然多款抗NGF抗體取得新進展，但其前景并不沒明確。我國藥企也積極布局抗NGF抗體領域，其中達石藥業(yè)的DS002進展較快，已進入2期臨床，期待未來抗NGF抗體可以改善癌痛治療現(xiàn)狀。此外，除了治療癌痛，抗NGF抗體還有望用于治療骨關節(jié)炎等引起的疼痛。
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