近年來，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點阻斷療法（ICB）成為最受關(guān)注的腫瘤免疫治療手段，在臨床中取得顯著成果。TIM-3是繼PD-1/PD-L1、CTLA-4之后，又一個重要的新興免疫檢查點分子，其在Th1、CTL、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞上表達(dá)，并被視作慢性病毒感染和癌癥中T細(xì)胞終末耗竭的重要標(biāo)志，在PD-1抗體治療抵抗個體中高表達(dá)。多種小鼠腫瘤治療模型使用Tim-3阻斷抗體顯示了良好的抗腫瘤作用，雖然目前已經(jīng)有多個靶向TIM-3的藥物進(jìn)入臨床試驗，但均未獲批上市。ICB靶向的是在細(xì)胞膜表達(dá)的免疫檢測點分子。TIM-3表達(dá)是如何調(diào)控的？其表達(dá)模式是否存在特殊之處？目前仍尚未闡明。
山東大學(xué)馬春紅教授研究團(tuán)隊長期關(guān)注TIM-3，此前研究發(fā)現(xiàn)HBV慢性感染和炎癥促進(jìn)Tim-3的表達(dá)，調(diào)控多種免疫細(xì)胞的功能，導(dǎo)致免疫耗竭、加速炎癌轉(zhuǎn)化，并表征了肝癌微環(huán)境中Tim-3介導(dǎo)的細(xì)胞空間互作網(wǎng)絡(luò)；基于Tim-3配體結(jié)合位點，開發(fā)了增強(qiáng)抗腫瘤免疫的Tim-3小分子抑制劑。
近日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院馬春紅教授、武專昌副教授團(tuán)隊（博士生張召英為第一作者）在 Science 子刊 Science Immunology 上發(fā)表了題為：Palmitoylation of TIM-3 promotes immune exhaustion and restrains anti-tumor immunity 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了棕櫚?；揎椩谡{(diào)控人TIM-3蛋白穩(wěn)定表達(dá)及其介導(dǎo)免疫耗竭過程中的關(guān)鍵作用，為靶向TIM-3翻譯后修飾的腫瘤免疫治療提供了新策略。
通過對人與小鼠CD8+T細(xì)胞活化后TIM-3表達(dá)模式的比較，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，人TIM-3在活化T細(xì)胞膜上快速誘導(dǎo)并持續(xù)高表達(dá)。進(jìn)一步比對不同物種TIM-3蛋白序列，發(fā)現(xiàn)靈長類動物TIM-3胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域尾部存在特有的11個氨基酸（11aa）。有意思的是，11aa敲除導(dǎo)致人TIM-3穩(wěn)定性和細(xì)胞膜表達(dá)的降低。
蛋白翻譯后修飾在調(diào)控蛋白轉(zhuǎn)運、穩(wěn)定性和生物學(xué)功能中發(fā)揮重要作用。生信預(yù)測和修飾分析發(fā)現(xiàn)11aa中296位點Cys (C296) 存在棕櫚?；揎?，此修飾對TIM-3膜表達(dá)和蛋白穩(wěn)定性至關(guān)重要。棕櫚酰修飾缺失導(dǎo)致TIM-3被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中E3泛素連接酶HRD1識別、介導(dǎo)其K48連接的多聚泛素化修飾和蛋白降解。
棕櫚酰化修飾由蛋白質(zhì)?；D(zhuǎn)移酶DHHCs家族介導(dǎo)。研究團(tuán)隊篩選發(fā)現(xiàn)DHHC9是調(diào)控TIM-3蛋白棕櫚?；揎椇头€(wěn)定表達(dá)的關(guān)鍵酶，其在肝癌浸潤C(jī)D8+T和NK細(xì)胞上高表達(dá)，并與TIM-3的高表達(dá)和肝癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。
有意思的是，在靶細(xì)胞反復(fù)刺激誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭模型中，敲低DHHC9抑制TIM-3表達(dá)、逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，說明DHHC9調(diào)控的TIM-3棕櫚?；揎検荰IM-3介導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞耗竭的重要原因。為進(jìn)一步靶向阻斷DHHC9介導(dǎo)的棕櫚酰化TIM-3，通過蛋白結(jié)構(gòu)和分子互作分析，設(shè)計開發(fā)了阻斷TIM-3棕櫚?；牡鞍锥嚯摹ｓw內(nèi)外實驗證實，此多肽特異性抑制DHHC9結(jié)合和修飾TIM-3，有效提高CAR-T細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤功能。
總的來說，這些研究結(jié)果揭示了之前未知的人TIM-3蛋白棕櫚?；揎棧沂玖?strong>TIM-3棕櫚?；{(diào)控機(jī)制及其決定TIM-3蛋白命運的關(guān)鍵作用，提出了靶向棕櫚?；揎椊到釺IM-3以增強(qiáng)抗腫瘤免疫治療的新策略。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciimmunol.adp7302
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