2024年11月20日，Vyriad宣布與諾華達成戰(zhàn)略合作，以發(fā)現(xiàn)和開發(fā)體內嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法。根據(jù)協(xié)議條款，諾華專注于將Vyriad識別和開發(fā)的體內 CAR-T 細胞療法推進臨床，Vyriad 將獲得選擇項目的預付款、里程碑付款和分級版稅。

       無獨有偶，另外一家臨床階段公司Alloy Therapeutics（“Alloy”）宣布，公司與武田達成戰(zhàn)略合作與許可協(xié)議，共同開發(fā)誘導多能干細胞 (iPSC) 衍生的 CAR-T細胞平臺 (iCAR-T) 和 CAR-NK 平臺 (iCAR-NK)，用于實體和血液腫瘤。

       兩家MNC在同一天針對CAR-T細胞療法達成相關合作，接下來我們將對相關合作逐一剖析，以期窺見企業(yè)的未來規(guī)劃……

       關于Vyriad

       Vyriad 是一家臨床階段的生物技術公司，利用工程病毒、病毒載體和病毒包膜糖蛋白開發(fā)下一代靶向基因療法，將基因直接遞送至靶細胞。

       在CAR-T療法中，Vyriad的靶向慢病毒載體平臺能夠在自然環(huán)境中將 CAR 有效載荷遞送到 T 細胞。通過Vyriad開發(fā)的慢病毒遞送系統(tǒng)，可能靶向和傳導靜息 T 細胞，并在體內對其進行重新編程，使其成為患者的潛在治療方法。

       除此以外，該平臺還被開發(fā)用于溶瘤病毒療法、體內基因療法和基因編輯產(chǎn)品。

       關于Alloy

       Alloy Therapeutics是一家生物技術生態(tài)系統(tǒng)公司，其推出的AntiClastic™ ASO平臺將主要序列的改進與核酸藥物的新型空間構象相結合，由此產(chǎn)生的AntiClastic

       ASO候選物具有更好的效力，促進了對目標RNA的傳遞，最大限度地減少了與非預期RNA目標和炎癥反應的相互作用，從而獲得了卓越的治療指數(shù)。這個平臺廣泛適用于通過靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、肝臟、肌肉、眼球等部位表達的基因來治療疾病。

       除AntiClastic ASO外，公司正在擴展到其用于基因藥物的開發(fā)，通過與Alloy的抗體發(fā)現(xiàn)服務合作，將其ATX-Gx 轉基因人源化小鼠平臺廣泛提供給全球科學界，或用于合作伙伴各自的實驗室。

       基于本次與武田達成的協(xié)議，Alloy 將利用其獨特商業(yè)模式的協(xié)同效應進一步推進 iCAR-T/NK 平臺的開發(fā)，同時讓生物技術和制藥合作伙伴能夠更廣泛地使用該技術，以開發(fā)包括實體瘤在內的癌癥治療方法。

       關于諾華在細胞療法的布局

       諾華作為最早推出CAR-T產(chǎn)品的藥企，在2020年大幅擴展了其CAR-T產(chǎn)能。然而，此后Kymriah的銷售額未能進一步增長，諾華的大批產(chǎn)能也處于閑置狀態(tài)。

       2023 年 4 月，傳奇和楊森與諾華簽訂為期三年的生產(chǎn)合同，根據(jù)協(xié)議，諾華將生產(chǎn)西達基奧侖賽（cilta-cel）以供中國以外的臨床試驗用藥。2024年3月，傳奇生物與諾華制藥簽訂的CMO協(xié)議也從臨床生產(chǎn)擴大至了商業(yè)化，有效期長達5年。預計諾華制藥將在2024Q3開始臨床生產(chǎn)，并于2025Q1開始商業(yè)化生產(chǎn)。

       2023年11月，傳奇生物技術愛爾蘭公司與諾華簽訂了獨家全球許可協(xié)議，授予諾華在全球范圍內開發(fā)、制造和商業(yè)化LB2102和其他選擇性靶向DLL3潛在CAR-T療法的權利。諾華公司于2024年1月支付1億美元的預付款，還同意在實現(xiàn)特定的臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑后支付高達10.1億美元的里程碑付款，以及凈銷售額的分級分成。該產(chǎn)品的獨特設計將與諾華公司的下一代CAR-T細胞療法生產(chǎn)平臺相結合，有望在未來為小細胞肺癌患者帶來變革性的獲益。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，公司布局的細胞療法共20余種，類型涵蓋CAR-T、TCR-T、干細胞療法等。

       關于武田在細胞療法的布局

       許多大藥企都已經(jīng)布局CAR-T療法，面對競爭，武田希望能彎道超車，與誘導多能干細胞處于世界領先地位的京都大學合作，利用京都大學領先的誘導多能干細胞（IPS）技術衍生的iCAR-T后來居上。iCAR-T 具有開發(fā)“現(xiàn)成”細胞療法的潛力，可提供一流的性能和增強的效力，且與自體細胞療法相比，制造成本顯著降低。

       據(jù)不完全統(tǒng)計，目前武田在細胞療法布局20余款藥物，針對CAR-T的研究多處于臨床早期。

       關于CAR-T療法的最新進展

       CAR-T 細胞是經(jīng)過基因改造的T 細胞，在細胞表面表達合成受體，通過識別特定腫瘤抗原來檢測和消滅癌細胞。CAR-T 細胞由胞外單鏈抗體片段、跨膜結構域和胞內T 細胞信號結構域組成。普通的T 細胞通過T 細胞受體（TCR）進行抗原識別，其依賴于抗原呈遞細胞以MHC 抗原肽復合物形式呈遞的抗原。TCR 與MHC 抗原肽復合物結合誘導細胞內級聯(lián)反應：磷酸化的TCR 招募細胞內第二信使提供第一信號，T 細胞表面的共刺激分子（CD28、CD27、CD134、CD137 或ICOS）和APC 上的各個受體（CD80、CD86、CD137L 或 ICOSL）結合起來提供第二個信號。

       與 T 細胞不同，CAR-T 細胞無需人類主要組織相容性復合體 (MHC) 分子即可識別癌細胞表面的抗原。因此，CAR-T 細胞比天然 T 細胞能夠區(qū)分更廣泛的靶標。從結構設計角度，CAR-T已經(jīng)發(fā)展了五代。

       • 第一代 CAR-T 細胞于 20 世紀80 年代末和 90 年代初開發(fā)，這些CAR-T 細胞含有單鏈可變片段(scFv)，對癌細胞上表達的特定抗原具有特異性。然而，第一代CAR-T 細胞難以增殖，不具備在體內持續(xù)存在的能力，且細胞因子釋放也不足。因此，第一代CAR-T 細胞僅對某些類型的癌癥具有有限的療效，并且對靶抗原表達水平低的患者無效。

       • 第二代CAR-T 細胞是對第一代CAR-T細胞的改進有兩個結構域：胞外抗原識別結構域和胞內信號結構域。胞外結構域由單鏈可變片段（scFv）組成，它對癌細胞表面表達的特定抗原具有特異性。胞內結構域由一個共刺激結構域和轉導激活信號的CD3ζ 結構域組成。共刺激域可實現(xiàn)協(xié)同刺激分子和細胞內信號的雙重活化，使T 細胞持續(xù)增殖并釋放細胞因子，提高T 細胞的抗腫瘤能力。第二代CAR-T 細胞在治療血液惡性腫瘤方面表現(xiàn)出較第一代CAR-T 細胞更優(yōu)異的臨床效果。

       • 第三代CAR-T 細胞通過設計兩個或多個共刺激結構域，進一步增強CAR-T細胞的激活和增殖，從而提高抗腫瘤活性和持久性。這種設計已被證明可以增強細胞因子的產(chǎn)生并提高CAR-T 細胞的存活和增殖。然而，在一些早期臨床中，與第二代CAR-T 細胞相比，第三代CAR-T 細胞的實際療效并沒有表現(xiàn)出明顯的差異。

       • 第四代CAR-T 增加了包含轉基因蛋白的活化T 細胞核因子 (NFAT)應答元件，其分泌的治療分子可以具有多種功能，例如增加T 細胞增殖、增強T 細胞持久性、克服免疫抑制或靶向腫瘤特異性抗原。

       • 第五代CAR-T 則正在嘗試多種新技術，以解決前幾代CAR-T 的瓶頸。比如，設計雙靶向CAR，從而提升CAR-T 的特異性和療效，及降低耐藥風險；或通過將額外的膜受體和 T 細胞接合劑（例如JAK-STAT 信號域）整合到內域中，提供額外的信號傳導，從而改善T 細胞活化、增殖和持久性；或添加邏輯門控系統(tǒng)，提升CAR-T 細胞的特異性、控制其活性，或克服與傳統(tǒng)CAR 相關的局限性；而另一些嘗試則添加了包括自殺基因在內的開關，以便在出現(xiàn)嚴重不良反應或不再需要治療時清除CAR-T。

       自2017 年以來，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準六種CAR-T 細胞療法用于治療血液瘤。前四種是抗CD19 CAR，后兩種CAR-T 細胞產(chǎn)品針對B-細胞成熟抗原（ BCMA ） 。

       目前，已獲批的CAR-T 療法皆為高度定制化的療法，流程復雜，制備周期長，成本高昂。盡管相比傳統(tǒng)療法，CAR-T 療效顯著，但高昂的費用和漫長的等待時間是限制CAR-T 推廣的主要因素。針對生產(chǎn)成本，定制化生產(chǎn)難以產(chǎn)生規(guī)模化效應，而工藝的優(yōu)化對成本控制的優(yōu)化有限，開發(fā)通用型CAR-T 仍然是最可行的解決途徑。

       CAR-T 的臨床優(yōu)勢明顯，未來有望將迎來快速增長，至2030 年，全球CAR-T 市場規(guī)模預計達至218 億美元，2024 年至2030 年的復合年增長率為22.1%。預計中國CAR-T 市場規(guī)模將增長至2030 年的人民幣289 億元，2022年至2030 年的復合年增長率為45.0%。

       參考資料

       1、各公司官網(wǎng)

       2、第一上海證券、國元國際

       3、多肽圈、干細胞之家