Cell重磅！蛋白質(zhì)“堵車(chē)”，是導(dǎo)致慢性疾病的罪魁禍?zhǔn)祝?/h1>

熱門(mén)推薦： 蛋白質(zhì) , 慢性疾病 , 半胱氨酸 ,

作者：nagashi  來(lái)源：生物世界

  2024-12-06

如果把人體比作一座城市，那么細(xì)胞就像一棟棟房子，血管就像一條條公路，而蛋白質(zhì)分子就像是川流不息的車(chē)輛。

       如果把人體比作一座城市，那么細(xì)胞就像一棟棟房子，血管就像一條條公路，而蛋白質(zhì)分子就像是川流不息的車(chē)輛。但眾所周知，無(wú)論馬路有多寬，一旦車(chē)子多起來(lái)，就容易發(fā)生交通擁堵，這嚴(yán)重影響了城市的正常秩序。

       對(duì)于人體而言，亦是如此。細(xì)胞中產(chǎn)生的數(shù)以?xún)|計(jì)的蛋白質(zhì)分子必須離開(kāi)它們的合成地點(diǎn)，通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)它們執(zhí)行特殊功能的組織部位。在這個(gè)蛋白質(zhì)遷移過(guò)程中，它們將通過(guò)一個(gè)生物分子密集堆積的環(huán)境，一旦這個(gè)遷移過(guò)程發(fā)生“堵車(chē)”，就可能導(dǎo)致一系列慢性疾病，例如糖尿病。

       2024年11月27日，美國(guó)Whitehead生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Proteolethargy is a pathogenic mechanism in chronic disease?的研究論文。

       該研究發(fā)現(xiàn)，在慢性疾病狀態(tài)下，蛋白質(zhì)遷移率會(huì)受到抑制，這嚴(yán)重影響了這些蛋白質(zhì)執(zhí)行正常的生理功能。研究團(tuán)隊(duì)將這一細(xì)胞機(jī)制定義為Proteolethargy（該名詞尚無(wú)翻譯，我們可以理解為蛋白質(zhì)遷移受阻，類(lèi)似于堵車(chē)），揭示它可能在慢性疾病的細(xì)胞功能下降中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，這項(xiàng)研究還提出了一種針對(duì)慢性疾病的廣譜治療策略——開(kāi)發(fā)恢復(fù)蛋白質(zhì)遷移率的新型藥物。

       2型糖尿病和炎癥性疾病等慢性綜合征是全球疾病負(fù)擔(dān)和死亡的主要原因。然而，事實(shí)證明，這些慢性疾病的治療十分困難，因?yàn)樗鼈儾](méi)有涉及具體的基因突變，而是在基因調(diào)控、核糖體生物合成和代謝活性等多種細(xì)胞過(guò)程都失調(diào)的情況下出現(xiàn)的一種綜合征。因此，長(zhǎng)期以來(lái)，如何在如此廣泛的細(xì)胞功能障礙的基礎(chǔ)上準(zhǔn)確給出有助于治療慢性綜合征的假設(shè)或定義，一直是困擾科學(xué)家和臨床醫(yī)生的難題。

       值得注意的是，最近有研究報(bào)道，一些慢性疾病的致病性信號(hào)會(huì)導(dǎo)致受體分子向功能性蛋白質(zhì)組裝體的運(yùn)動(dòng)減少。這些發(fā)現(xiàn)促使研究團(tuán)隊(duì)考慮了慢性疾病中的信號(hào)失調(diào)可能會(huì)抑制細(xì)胞中蛋白質(zhì)遷移，并推測(cè)蛋白質(zhì)遷移率降低可能是這些疾病共有的致病機(jī)制。

       在這項(xiàng)最新研究中，為了驗(yàn)證上述推測(cè)，研究團(tuán)隊(duì)聚焦于那些參與廣泛細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)。例如：MED1（一種參與基因表達(dá)的蛋白質(zhì)）；HP1α（一種參與基因沉默的蛋白質(zhì)）；FIB1（一種參與核糖體生產(chǎn)的蛋白質(zhì)）；以及SRSF2（一種參與mRNA剪接的蛋白質(zhì)）。

       研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用單粒子追蹤（SPT）和光漂白熒光恢復(fù)技術(shù)（FRAP）測(cè)量了活細(xì)胞中蛋白質(zhì)遷移動(dòng)力學(xué)，以此辨識(shí)上述這些蛋白質(zhì)在健康細(xì)胞或慢性疾病狀態(tài)細(xì)胞中的移動(dòng)方式。研究結(jié)果顯示，除了SRSF2以外，其他三種蛋白質(zhì)在慢性疾病狀態(tài)細(xì)胞中的遷移率都降低了，大約下降了20%-35%。

細(xì)胞中不同蛋白質(zhì)遷移率

       接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)嘗試確定是什么導(dǎo)致了蛋白質(zhì)遷移減速。他們懷疑這種缺陷與細(xì)胞中活性氧（ROS）水平的增加有關(guān)，活性氧是一種極易干擾其他分子及其化學(xué)反應(yīng)的分子。許多慢性疾病相關(guān)的觸發(fā)因素，例如高血糖或高血脂、某些毒素和炎癥信號(hào)，都會(huì)導(dǎo)致活性氧增加。

       因此，研究團(tuán)隊(duì)再次測(cè)量了具有高水平ROS的細(xì)胞中蛋白質(zhì)的遷移率，并且發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的蛋白質(zhì)移動(dòng)性缺陷，這表明氧化應(yīng)激可能是慢性疾病的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

氧化環(huán)境影響蛋白質(zhì)遷移率

       那么，為什么SRSF2蛋白不受高水平活性氧（ROS）的影響呢？

       研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，SRSF2與其他蛋白質(zhì)有一個(gè)明顯的區(qū)別——SRSF2表面不含任何半胱氨酸（Cys），而Cys是許多蛋白質(zhì)的氨基酸組成部分。Cys特別容易受到ROS的干擾，并與其他Cys結(jié)合形成二硫鍵。當(dāng)這種結(jié)合發(fā)生在兩個(gè)甚至多個(gè)蛋白質(zhì)分子之間時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子聚集，從而降低其遷移率。研究團(tuán)隊(duì)將這種現(xiàn)象命名為Proteolethargy。

       細(xì)胞中大約一半的蛋白質(zhì)都含有表面半胱氨酸，也就是說(shuō)，在高活性氧（ROS）環(huán)境中，一半的蛋白質(zhì)組可能直接容易受到Proteolethargy的影響。這也解釋了為什么慢性疾病與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、代謝過(guò)程和基因表達(dá)等多種生物學(xué)過(guò)程相關(guān)，因?yàn)樗羞@些過(guò)程都依賴(lài)于蛋白質(zhì)的正常功能。

表面暴露的半胱氨酸使蛋白質(zhì)對(duì)氧化驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)遷移率的降低敏感

       不僅如此，研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，以確認(rèn)蛋白質(zhì)移動(dòng)性降低實(shí)際上確實(shí)會(huì)降低蛋白質(zhì)的功能。例如，他們的結(jié)果表明，當(dāng)胰島素受體的遷移率降低時(shí)，它對(duì)胰島素受體底物蛋白1（IRS1）的作用效率會(huì)降低。

       更重要的是，這些發(fā)現(xiàn)還為慢性疾病的治療提供了全新策略——挽救蛋白質(zhì)遷移率療法。研究團(tuán)隊(duì)使用了一種稱(chēng)為N-乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化藥物處理慢性疾病狀態(tài)細(xì)胞，這是一種降低活性氧（ROS）水平的藥物，并發(fā)現(xiàn)這種治療部分恢復(fù)了蛋白質(zhì)的的遷移率。

Proteolethargy是慢性疾病的致病機(jī)制

       目前，研究團(tuán)隊(duì)正在對(duì)這項(xiàng)工作進(jìn)行各種后續(xù)工作，包括尋找能夠安全有效地降低ROS和恢復(fù)蛋白質(zhì)遷移率的藥物。他們開(kāi)發(fā)了一種用于藥物篩選的檢測(cè)方法，通過(guò)比較每種藥物對(duì)具有表面半胱氨酸的蛋白質(zhì)和沒(méi)有表面半胱氨酸的蛋白質(zhì)的影響，以此測(cè)試它們是否能恢復(fù)蛋白質(zhì)遷移率。此外，他們還在研究其他可能涉及蛋白質(zhì)遷移的疾病，并正在探索蛋白質(zhì)遷移率下降低在衰老中的作用。

在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，蛋白質(zhì)“堵車(chē)”是不同慢性疾病的共同點(diǎn)

       論文鏈接：

       https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01274-1

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