永遠(yuǎn)不要低估中國(guó)創(chuàng)新藥企的“韌性”。

       從2022年低谷至今不到3年時(shí)間，云頂新耀股價(jià)上漲接近7倍，領(lǐng)漲港股市場(chǎng)。隨著依嘉、耐賦康進(jìn)入放量加速期，基本面持續(xù)向上，讓市場(chǎng)不斷重估云頂新耀的價(jià)值。

       股價(jià)上漲的同時(shí)，云頂新耀仍在加速創(chuàng)造阿爾法。日前，公司又一座“金礦”浮出水面。

       12月4日，云頂新耀公布的數(shù)據(jù)顯示，其BTK抑制劑EVER001膠囊，在治療原發(fā)性膜性腎病的1b/2a期臨床試驗(yàn)中顯示出積極效果，有潛力成為腎病市場(chǎng)的顛覆者。

       這也給云頂新耀埋下了價(jià)值、估值共同提升的“戴維斯雙擊”伏筆。

       價(jià)值不難理解。云頂新耀擁有EVER001腎病適應(yīng)癥的全球權(quán)益，對(duì)應(yīng)出海預(yù)期，價(jià)值不容小覷。尤其自去年以來(lái)，腎病新藥受到追捧，諾華35億美元收購(gòu)Chinook、Vertex49億美元收購(gòu)Alpine、渤健18億美元收購(gòu)HI-Bio，為EVER001的BD價(jià)值提供了很好的參考。

       而估值提升的邏輯，在于云頂新耀戰(zhàn)略的推進(jìn)，從過(guò)去的license in到如今的license out，再到接下來(lái)的自研管線(xiàn)價(jià)值兌現(xiàn)也已經(jīng)清晰可見(jiàn)。公司不再是市場(chǎng)認(rèn)為的單純引進(jìn)的藥企，自然過(guò)去的估值邏輯也不再適用。

       也正因此，在EVER001數(shù)據(jù)公布后，云頂新耀受到了更多市場(chǎng)機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。日前，中信證券對(duì)云頂新耀進(jìn)行了首次覆蓋，認(rèn)為云頂新耀引進(jìn)+自研共筑差異化管線(xiàn)的邏輯越來(lái)越清晰，后續(xù)進(jìn)展值得期待，對(duì)應(yīng)“買(mǎi)入”評(píng)級(jí)，2025年目標(biāo)價(jià)為55港元，合理市值為177.68億港元。

       不過(guò)，當(dāng)前市場(chǎng)對(duì)于云頂新耀的上述預(yù)期并未一致形成。但這也意味著，其后續(xù)獲得更大價(jià)值彈性空間的概率，隨之放大。

藍(lán)海硬邏輯

       EVER001的高價(jià)值，與其所處的市場(chǎng)有關(guān)。

       潛在治療群體規(guī)模龐大、臨床負(fù)擔(dān)重、有效療效稀缺，決定了腎病領(lǐng)域是一個(gè)超級(jí)藍(lán)海市場(chǎng)。

       以原發(fā)性膜性腎病市場(chǎng)為例。作為成人腎病最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，中國(guó)原發(fā)性膜性腎病患者數(shù)近200萬(wàn)例，美國(guó)、歐洲、日本等國(guó)家總患者病例超20萬(wàn)。

       原發(fā)性膜性腎病會(huì)引發(fā)腎衰竭。2023年8月份在臨床腎病雜志上發(fā)表的《Future landscape for the management of membranous nephropathy》顯示，如果不治療，14%的持續(xù)性腎病綜合征患者在5年時(shí)可能發(fā)生腎衰竭，35%在10年時(shí)發(fā)生，41%在15年時(shí)發(fā)生腎衰竭。

       遺憾的是，全球沒(méi)有特效藥物獲批，臨床上主要是以利妥昔超適應(yīng)癥使用為主的治療手段，局限性明顯：

       大約30%患者沒(méi)有效果，而有效果的群體中，一半的病人仍患有腎病綜合征，1/3的患者仍會(huì)進(jìn)展為終末期腎病。

       也正因此，目前原發(fā)性膜性腎病已是導(dǎo)致透析的第一大原因，占比高達(dá)37%，甚至超過(guò)糖尿病腎病和高血壓腎病透析的總和（約30%）。

       所以，一款得到臨床驗(yàn)證的原發(fā)性膜性腎病治療藥物，銷(xiāo)售額預(yù)期不會(huì)太低。而EVER001，不僅能治療原發(fā)性膜性腎病，總共可以治療4種原發(fā)性腎小球腎病，以及繼發(fā)性狼瘡性腎炎。

       上述適應(yīng)癥潛在群體規(guī)模約1000萬(wàn)人，且除了IgA腎病有云頂新耀的耐賦康上市，其他適應(yīng)癥均未有治療手段獲批。

       因此，EVER001備受市場(chǎng)矚目。而機(jī)制、分子的多重優(yōu)勢(shì)，更是賦予其更高的價(jià)值期待。

       作為BTK抑制劑，EVER001作用于疾病發(fā)病機(jī)制的上游，減少B細(xì)胞的活化、增殖和分化，從而減少B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體。除了B細(xì)胞，BTK抑制劑還能對(duì)多種細(xì)胞類(lèi)型產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。

       而目前在腎病領(lǐng)域探索較多的B細(xì)胞靶向抗體，包括利妥昔單抗、CD38抗體或BAFF/APRIL抗體等，均只能影響B(tài)細(xì)胞的特定亞群。

       同時(shí)，EVER001是為數(shù)不多的口服小分子藥物，進(jìn)一步提高了“上限”。

       一方面，為其提供了額外安全性?xún)?yōu)勢(shì)，允許在必要時(shí)停止治療，并能使B細(xì)胞功能在停藥后快速恢復(fù)；

       另一方面，為聯(lián)合療法探索提供更多可能。腎病在研療法較多，不同機(jī)制藥物或能互補(bǔ)，EVER001安全性良好，且口服帶來(lái)依從性?xún)?yōu)勢(shì)明顯，因此未來(lái)聯(lián)用潛力不小。

       而相比于同類(lèi)BTK抑制劑，EVER001在分子設(shè)計(jì)方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

       BTK抑制劑分為三類(lèi)：共價(jià)不可逆、非共價(jià)可逆、共價(jià)可逆。目前，全球原發(fā)性膜性腎病進(jìn)展較快的BTK抑制劑中，只有EVER001屬于共價(jià)可逆的設(shè)計(jì)思路，具備更出色的選擇性、更強(qiáng)效靶點(diǎn)結(jié)合能力、更少的多脫靶毒性等綜合優(yōu)勢(shì)。

       也正因此，EVER001或能帶來(lái)更大的臨床價(jià)值，最終體現(xiàn)更高的商業(yè)價(jià)值。

BD預(yù)期升溫

       在1b/2a期臨床研究中，EVER001秀出了肌肉。

       根據(jù)劑量不同，該研究分為隊(duì)列1（100mg QD、100mg BID）、隊(duì)列2（200mg BID）。

       結(jié)果顯示，在隊(duì)列1中，抗-PLA2R抗體水平在第24周時(shí)已觀(guān)察到超過(guò)90%的下降；在隊(duì)列2中，第12周時(shí)已觀(guān)察到90%的下降。

       抗PLA2R抗體水平和臨床療效緊密相關(guān)，其降低預(yù)示臨床緩解，尤其是免疫學(xué)完全緩解。這在患者蛋白尿的下降層面得到了體現(xiàn)。第12周時(shí)，兩組的蛋白尿基本都下降了30%左右。

       在快速起效的同時(shí)，EVER001展現(xiàn)了極 佳的效果。

       隊(duì)列2在第24周時(shí)，免疫學(xué)完全緩解率達(dá)到100%，隊(duì)列1在第36周也達(dá)到90%。

       蛋白尿下降方面，隊(duì)列1在第36周時(shí)下降78.3%，隊(duì)列2在第24周時(shí)下降73.8%。隊(duì)列1在36周時(shí)蛋白尿緩解率達(dá)81.8%；隊(duì)列2在24周時(shí)蛋白尿緩解率則達(dá)85.7%。

       作為對(duì)比，現(xiàn)在指南推薦的利妥昔單抗聯(lián)合療法，在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的一些研究顯示，12個(gè)月的緩解率在60%左右，部分甚至低至40%。

       同時(shí)，EVER001的療效還能維持較長(zhǎng)的時(shí)間。數(shù)據(jù)顯示，不管是隊(duì)列1和隊(duì)列2在停藥隨訪(fǎng)期（最長(zhǎng)至52周）內(nèi)，免疫效應(yīng)均保持穩(wěn)定。在數(shù)據(jù)截止日期，兩組抗-PLA2R抗體水平下降比例都在100%。

       效果突出，EVER001的安全性也非常良好。其大多數(shù)不良反應(yīng)為1級(jí)或2級(jí)，且未觀(guān)察到傳統(tǒng)BTK抑制劑典型的不良反應(yīng)，也沒(méi)有嚴(yán)重的肝毒性。

       不同于腫瘤藥物，腎病作為一種需要長(zhǎng)期用藥的疾病，對(duì)安全性的要求更嚴(yán)苛。很顯然，良好的安全性，是EVER001的一個(gè)加分項(xiàng)。

       從最新臨床數(shù)據(jù)看，EVER001不僅能顯著優(yōu)于利妥昔等現(xiàn)有藥物，還優(yōu)于潛在的BTK抑制劑競(jìng)對(duì)，有望更大程度滿(mǎn)足原發(fā)性膜性腎病市場(chǎng)的臨床需求，從而獲得巨大的成功。

       這也預(yù)示，EVER001的BD預(yù)期要開(kāi)始升溫了。

       在腎病市場(chǎng)探索的前沿療法并不少，上文提及的HI-Bio、Chinook、Alpine更是憑借核心管線(xiàn)，收獲大藥企青睞，創(chuàng)造了多個(gè)巨額收購(gòu)案。

       這不僅體現(xiàn)了市場(chǎng)對(duì)腎病創(chuàng)新療法價(jià)值的高度認(rèn)可，也將成為EVER001估值的一個(gè)重要參考。

估值邏輯重塑

       EVER001更是讓市場(chǎng)看到，云頂新耀估值重塑的可能。

       基于穩(wěn)扎穩(wěn)打的思路，云頂新耀定下了license in、license out再到自主研發(fā)走向全球的循序漸進(jìn)的戰(zhàn)略目標(biāo)。但license in模式的過(guò)于成功，讓市場(chǎng)認(rèn)為云頂新耀只有“引進(jìn)”邏輯，而忽視了其他的價(jià)值。

       EVER001最新數(shù)據(jù)的公布，則展示出公司正加速走向戰(zhàn)略的第三階段，并且有能力兌現(xiàn)所有預(yù)期。

       不只是引進(jìn)，云頂新耀擁有EVER001在全球范圍內(nèi)開(kāi)發(fā)用于治療腎病領(lǐng)域的權(quán)益。潛臺(tái)詞是，其做到了EVER001在原發(fā)性膜性腎病領(lǐng)域從0到1的開(kāi)發(fā)。

       這并不容易。因?yàn)樵摬』颊邔?duì)治療的反應(yīng)存在很大的異質(zhì)性，加上長(zhǎng)期管理和預(yù)后難度較大，研發(fā)難度極高。

       也正因此，腎病是BTK抑制劑較少涉足的領(lǐng)域。Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2021年9月份云頂新耀踏入該領(lǐng)域之時(shí)，國(guó)內(nèi)22款BTK抑制劑中僅恒瑞醫(yī)藥的SHR-1459申報(bào)了膜性腎病。

       可以說(shuō)，EVER001在原發(fā)性膜性腎病領(lǐng)域的研發(fā)，是云頂新耀完全基于自己的理解和探索、實(shí)踐，最終實(shí)現(xiàn)“破冰”，這驗(yàn)證了其全面的R&D能力，不存在研發(fā)短板。

       因此，云頂新耀有能力繼續(xù)拓展新分子和開(kāi)發(fā)新適應(yīng)癥，保證其在腎病，以及更多領(lǐng)域的布局持續(xù)深入，帶來(lái)更多高價(jià)值的“全球權(quán)益”產(chǎn)品。

       而公司過(guò)往突出的前瞻布局能力，更是保證了這一點(diǎn)。

       過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間，由于機(jī)制復(fù)雜、臨床周期較長(zhǎng)，腎病一直都是冷門(mén)領(lǐng)域。傳統(tǒng)的腎臟病臨床研究將死亡、終末期腎病等“硬”終點(diǎn)作為主要評(píng)估指標(biāo)，面臨長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)等綜合痛點(diǎn)，一定程度上造成了腎病高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)相對(duì)較少。

       但2021年以來(lái)，先是KDIGO指南建議將蛋白尿下降指標(biāo)作為藥物緩解IgA腎病進(jìn)展的合理替代終點(diǎn)，又是耐賦康成為FDA首個(gè)基于蛋白尿下降的替代臨床終點(diǎn)批準(zhǔn)首 款I(lǐng)gA腎病藥物，預(yù)示了腎病的研發(fā)門(mén)檻大幅降低。

       也正因此，近年來(lái)腎病市場(chǎng)才會(huì)呈現(xiàn)火熱的趨勢(shì)。而云頂新耀則做到了提早布局、完成卡位，證明了管理層的過(guò)人之處。

       這背后，得益于公司打造了成功的作戰(zhàn)體系。

       在特定疾病領(lǐng)域，云頂新耀通常會(huì)通過(guò)自有的頂尖科研團(tuán)隊(duì)組合全球資源，構(gòu)筑從研發(fā)、臨床甚至后續(xù)全球商業(yè)化運(yùn)作的能力。

       正因此，在腎病領(lǐng)域，云頂新耀的理解絕 對(duì)是行業(yè)領(lǐng)先的，這保證了公司能夠不斷挖掘腎病領(lǐng)域的潛力分子，并制定合適的臨床策略，確保研發(fā)成果的轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)全球價(jià)值最大化。在電話(huà)會(huì)議上，公司表示，未來(lái)將會(huì)基于獲益維度考慮，推進(jìn)EVER001相應(yīng)的國(guó)際化工作。

       可以說(shuō)，EVER001的突圍，看似偶然，實(shí)則必然。未來(lái)，云頂新耀在研發(fā)、出海層面會(huì)給市場(chǎng)帶來(lái)更多驚喜。這個(gè)過(guò)程，也將伴隨著公司估值邏輯的切換。

總結(jié)

       春天的希望總是在寒冬中埋下，偉大的變革通常源于至暗時(shí)刻。

       過(guò)去幾年，中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展超出所有人預(yù)料。環(huán)境的突然變化，打了很多藥企一個(gè)措手不及，云頂新耀也一度未達(dá)市場(chǎng)預(yù)期，股價(jià)跌至冰點(diǎn)。

       但也恰恰是在過(guò)去幾年應(yīng)對(duì)極端挑戰(zhàn)時(shí)的思考和播種，推動(dòng)了公司的脫胎換骨。

       2022年9月，隨著羅永慶加入，云頂新耀開(kāi)啟一系列戰(zhàn)略改革。一方面，捋順了“聚焦藍(lán)海+雙輪驅(qū)動(dòng)”的高效戰(zhàn)略打法，完成腎病、抗感染和自免等領(lǐng)域的布局，同時(shí)強(qiáng)化自研和mRNA技術(shù)平臺(tái)布局。

       另一方面，推動(dòng)公司文化重塑，凝聚人心、提升戰(zhàn)斗力。得益于此，云頂新耀快速迎來(lái)了新生，2023年至今3款商業(yè)化產(chǎn)品上市，如今“雙輪驅(qū)動(dòng)”的模式也即將進(jìn)入收獲期。

       可以說(shuō)，雖然在2022年之前交了一筆學(xué)費(fèi)，但公司卻獲得了穿越周期的能力，也成功重新贏回了市場(chǎng)的認(rèn)可。今年以來(lái)，其股價(jià)漲幅超120%

       能夠在動(dòng)蕩中不斷重塑自我，預(yù)示著云頂新耀未來(lái)的路會(huì)越走越寬。這不僅是云頂新耀的故事，也是中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的根本邏輯。