提及近幾年上市的麻醉鎮(zhèn)靜類創(chuàng)新藥，瑞馬 唑侖無(wú)疑是一個(gè)值得關(guān)注的品種。
瑞馬 唑侖自1999年由GSK公司設(shè)計(jì)合成，經(jīng)歷多次轉(zhuǎn)手后，近乎同步于2020年前后在中國(guó)、美國(guó)、歐洲等多個(gè)國(guó)家獲批上市。
不過(guò)，筆者查詢發(fā)現(xiàn)，該藥上市后在不同國(guó)家之間的銷量卻有很大差異。2023年瑞馬 唑侖中國(guó)銷售額約4000萬(wàn)美元，而美國(guó)僅80萬(wàn)美元，約為中國(guó)市場(chǎng)的2%。為何會(huì)出現(xiàn)這種差異？
麻醉領(lǐng)域的“新星”
據(jù)悉，瑞馬 唑侖是一種超短效的GABAA受體激動(dòng)劑，它結(jié)合了咪達(dá)唑侖和瑞芬 太尼這兩種麻醉藥的特性，同咪達(dá)唑侖一樣作用于GABA受體，但又像瑞芬 太尼一樣不依賴器官代謝，在體內(nèi)能夠快速被肝臟中的羧酸酯酶代謝生成無(wú)活性代謝產(chǎn)物，從而使其鎮(zhèn)靜作用快速消退、鎮(zhèn)靜恢復(fù)時(shí)間短。
圖1 瑞馬 唑侖結(jié)構(gòu)式
圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)
該藥的設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)可追溯到1999年，GSK公司受瑞芬 太尼的啟發(fā)，成功設(shè)計(jì)并合成了瑞馬 唑侖，并提交了專利申請(qǐng)。然而，不久之后，GSK將這一專利轉(zhuǎn)讓給了英國(guó)公司TheraSci。歷經(jīng)多次企業(yè)兼并重組后，2008年，Paion公司開始開發(fā)這款藥物。
在早期相關(guān)研究中，由于瑞馬 唑侖游離堿不穩(wěn)定，瑞馬 唑侖游離分子只能在低溫5℃的條件下保存，需要成鹽改善其理化特性。Paion公司開發(fā)了苯磺酸瑞馬 唑侖，恒瑞醫(yī)藥使用了稍有不同的（甲苯磺酸）鹽形式的瑞馬 唑侖。目前這兩款鹽型的瑞馬 唑侖均已獲批上市，其中甲苯磺酸瑞馬 唑侖僅在中國(guó)獲批上市；而苯磺酸瑞馬 唑侖已在中國(guó)、日本、美國(guó)、歐洲等多個(gè)國(guó)家獲批上市，但是適應(yīng)癥上差異較大。
在中國(guó)市場(chǎng)，2012年，人福醫(yī)藥以首付300萬(wàn)歐元成功獲得苯磺酸瑞馬 唑侖的中國(guó)市場(chǎng)權(quán)益。2020年7月，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)注射用苯磺酸瑞馬 唑侖用于“結(jié)腸鏡檢查的鎮(zhèn)靜”，并于2022年3月和7月分別新增“全身麻醉的誘導(dǎo)與維持”和“支氣管鏡診療鎮(zhèn)靜”兩項(xiàng)適應(yīng)癥。
在美國(guó)市場(chǎng)，2020年7月，苯磺酸瑞馬 唑侖以商品名Byfavo獲批上市，適應(yīng)癥為30分鐘內(nèi)的程序鎮(zhèn)靜。目前由Eagle公司銷售。
在日本和韓國(guó)，苯磺酸瑞馬 唑侖被批準(zhǔn)用作全身麻醉的誘導(dǎo)與維持。
值得一提的是，2024年第一季度，Paion公司被人福醫(yī)藥收購(gòu)，意味著苯磺酸瑞馬 唑侖的全球權(quán)益都已歸屬人福醫(yī)藥。
而甲苯磺酸瑞馬 唑侖最早于2019就已在中國(guó)獲批上市，適應(yīng)癥包括全身麻醉的誘導(dǎo)和維持、結(jié)腸鏡檢查時(shí)的鎮(zhèn)靜。
中美市場(chǎng)銷量額差異背后
雖然瑞馬 唑侖幾乎同期在中國(guó)和美國(guó)獲批上市，但是在商業(yè)化表現(xiàn)上卻出現(xiàn)了較大差異，引起行業(yè)人士的關(guān)注與討論。
一方面，有專家認(rèn)為瑞馬 唑侖在不同國(guó)家獲批的適應(yīng)癥范圍不同，從而導(dǎo)致其在各國(guó)市場(chǎng)上的銷售額差異較大。
在美國(guó)，瑞馬 唑侖僅獲批了程序鎮(zhèn)靜，2023年銷售額僅約80萬(wàn)美元。而在中國(guó)，瑞馬 唑侖獲批了全身麻醉和鎮(zhèn)靜等多個(gè)適應(yīng)癥，2023年銷售額約4000萬(wàn)美元，占據(jù)全球銷售額的大部分份額。同樣，在日本和韓國(guó)，瑞馬 唑侖也獲批了全身麻醉適應(yīng)癥，兩地合計(jì)銷售額約800萬(wàn)美元，遠(yuǎn)超美國(guó)市場(chǎng)，可見瑞馬 唑侖在全身麻醉領(lǐng)域比鎮(zhèn)靜領(lǐng)域擁有更大的銷售市場(chǎng)。
另一方面，也有專家認(rèn)為瑞馬 唑侖中美兩國(guó)市場(chǎng)銷售表現(xiàn)迥異，這背后或許還有對(duì)其代謝產(chǎn)物的擔(dān)憂。
她指出，“瑞馬 唑侖輸注進(jìn)入體內(nèi)后，在肝臟中被酯酶水解為其羧酸代謝物（CNS7054）及甲醇；甲醇在體內(nèi)可能會(huì)被氧化成甲醛和甲酸。甲醛化學(xué)性質(zhì)活潑，易與DNA、蛋白質(zhì)等分子發(fā)生反應(yīng)，引發(fā)DNA變構(gòu)、細(xì)胞損傷和組織毒性，具有安全隱患。有研究表明，當(dāng)食蟹猴或恒河猴吸收大量甲醇后，體內(nèi)只能檢測(cè)到甲醇和少量甲酸，難于檢測(cè)出甲醛。”
圖片來(lái)源：上文行業(yè)專家提供
“另外，瑞馬 唑侖代謝物中的甲酸也可能抑制羧酸酯酶活性，進(jìn)而影響瑞馬 唑侖在體內(nèi)的代謝分解。日本Ono公司在II期臨床試驗(yàn)中，曾發(fā)現(xiàn)部分受試者中瑞馬 唑侖存在不明原因的血藥濃度偏高，從而導(dǎo)致其退出瑞馬 唑侖的開發(fā)，這可能與上述代謝物對(duì)羧酸酯酶活性的影響有關(guān)。迄今為止，F(xiàn)DA規(guī)定瑞馬 唑侖只能在0.5小時(shí)內(nèi)輸注，這可能是基于對(duì)藥物代謝產(chǎn)物積累的潛在危害的高度警惕,旨在確保其使用不會(huì)導(dǎo)致甲醇及其代謝產(chǎn)物（甲醛、甲酸）積累至危險(xiǎn)水平，從而避免對(duì)患者造成毒性影響。”
她還補(bǔ)充道：“在紅酒生產(chǎn)發(fā)酵過(guò)程中同樣可能會(huì)生成少量的甲醇。因此，國(guó)家對(duì)葡萄酒甲醇含量有明確的規(guī)定，紅葡萄酒中的甲醇含量必須小于或等于400mg/L，白葡萄酒和桃紅葡萄酒中的甲醇含量必須小于或等于250mg/L。不過(guò)，葡萄酒銷售群體為健康人群，人體能夠通過(guò)一些生理機(jī)制來(lái)處理和代謝少量的甲醇和甲醛帶來(lái)的毒性。因此酒類所含的少量甲醇通常不會(huì)對(duì)健康人造成危害。
但瑞馬 唑侖針對(duì)的是衰弱的病人，其身體的生理機(jī)能下降，對(duì)甲醇、甲醛危險(xiǎn)的反應(yīng)更為敏感。為避免可能的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，注射劑藥品中甲醇的含量控制非常嚴(yán)格。ICH（國(guó)際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)委員會(huì)）的藥物中殘留溶劑指導(dǎo)原則（ICH-Q3C）規(guī)定，甲醇限度應(yīng)控制在3000PPM以內(nèi)。”
結(jié)語(yǔ)
目前臨床常用的麻醉鎮(zhèn)靜藥包括丙泊酚、苯二氮?類(以咪達(dá)唑侖為代表)、α受體激動(dòng)劑(以右美托嘧啶為代表)等均有各自的缺點(diǎn)：咪達(dá)唑侖代謝產(chǎn)物仍具有活性，顯著延長(zhǎng)患者蘇醒時(shí)間；丙泊酚對(duì)循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響較大。
盡管瑞馬 唑侖在某些方面仍存在改進(jìn)空間，但也不能忽視其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，例如起效快、代謝快、鎮(zhèn)靜恢復(fù)快等。隨著醫(yī)藥技術(shù)的進(jìn)步和臨床應(yīng)用的深入探索，未來(lái)或許還有“改良版的瑞馬 唑侖”上市，給麻醉鎮(zhèn)靜領(lǐng)域帶來(lái)新的選擇。
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