杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）是一種嚴重的X染色體隱性遺傳肌肉失養(yǎng)癥，主要由編碼肌營養(yǎng)不良蛋白（dystrophin）的基因突變引起?；颊咄ǔＴ谟變簳r期發(fā)病，表現(xiàn)為步態(tài)異常、肌無力，并隨著年齡增加全身肌肉呈進行性消耗和運動功能減退，最終因呼吸肌和心肌功能受損死于心肺功能衰竭，平均壽命僅為20-40歲。該病主要影響男性兒童，約每3000-5000名男嬰中就有1人罹患此病，目前尚無有效的治療手段。
肌營養(yǎng)不良蛋白與肌肉細胞膜上的其他10余種蛋白結(jié)合形成龐大的肌營養(yǎng)不良蛋白-糖蛋白復(fù)合體（Dystrophin Glycoprotein Complex，簡稱DGC）。該復(fù)合體對于保護肌細胞膜的結(jié)構(gòu)完整和維持肌細胞正常收縮功能起到重要作用。一旦編碼這些蛋白的基因發(fā)生突變，就會導(dǎo)致該復(fù)合體功能異常，從而引發(fā)杜氏肌營養(yǎng)不良等多種類型的肌營養(yǎng)不良癥。
盡管DGC復(fù)合體在肌肉中發(fā)揮著至關(guān)重要的功能，其結(jié)構(gòu)卻長期未被解析。這主要是因為復(fù)合體的組分復(fù)雜且缺乏可靠的外源表達體系，導(dǎo)致難以獲取完整且功能正常的復(fù)合體樣品。
2024年12月12日，加州大學(xué)洛杉磯分校周正洪課題組（劉世恒、蘇甜甜和夏顯為共同第一作者）在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Native DGC structure rationalizes muscular dystrophy-causing mutations 的研究論文。
該研究利用冷凍電鏡首次解析了從兔骨骼肌膜富集的肌營養(yǎng)不良蛋白糖蛋白復(fù)合體（DGC）的完整分子結(jié)構(gòu)，揭示了之前生化分析未能預(yù)測的新結(jié)構(gòu)模型。
在這項最新研究中，研究團隊直接從兔骨骼肌膜中富集到完整的DGC蛋白復(fù)合體，并利用冷凍電子顯微鏡成像技術(shù)收集到～27000張高分辨率圖像。通過反復(fù)多輪的顆粒挑選、分類，最終的三維重構(gòu)解析了DGC在原生狀態(tài)下的近原子分辨率三維結(jié)構(gòu)。研究顯示，DGC復(fù)合體整體呈現(xiàn)鑰匙狀。
在細胞外區(qū)域，由糖蛋白β-、γ-、δ-sarcoglycan三聚體形成的β-螺旋結(jié)構(gòu)作為核心，與α/β-dystroglycan和α-sarcoglycan相互作用，使α-sarcoglycan能夠與胞外基質(zhì)有效連接。在細胞膜中，四重跨膜蛋白sarcospan通過與β-、γ-、δ-sarcoglycan三聚體及β-dystroglycan的相互作用，穩(wěn)定了復(fù)合體的膜內(nèi)構(gòu)象。在胞質(zhì)部分，首次發(fā)現(xiàn)了β-dystroglycan及α-/δ-sarcoglycan的跨膜近側(cè)片段與dystrophin的ZZ結(jié)構(gòu)域之間的新型互作位點，這一發(fā)現(xiàn)為從胞外基質(zhì)到細胞內(nèi)蛋白網(wǎng)絡(luò)的高效信號傳遞通路提供了結(jié)構(gòu)依據(jù)。
此外，dystrophin的WW結(jié)構(gòu)域通過構(gòu)象變化與α-dystrobrevin的EF-hand結(jié)構(gòu)域形成了意外的關(guān)鍵相互作用。突變分析和生化實驗進步一驗證了這些關(guān)鍵位點的功能。
引發(fā)杜氏肌營養(yǎng)不良癥的DGC蛋白復(fù)合體的結(jié)構(gòu)模型
對肌營養(yǎng)不良蛋白糖蛋白復(fù)合體（DGC）的結(jié)構(gòu)研究有利于我們更好地理解其在細胞膜中的作用機理，揭示肌營養(yǎng)不良癥的發(fā)病機制，從而為該類疾病治療提供重要的分子基礎(chǔ)。該研究將110多種已知致病突變精確定位到結(jié)構(gòu)模型中，并通過進一步的生化實驗和突變分析，揭示了多型肌營養(yǎng)不良癥的致病機制。該項研究揭示了復(fù)合體中蛋白質(zhì)相互作用的細節(jié)，為基因治療、靶向藥物研發(fā)及基因補償上調(diào)等治療策略提供了重要的分子基礎(chǔ)。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08324-w
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