近日舉行的第66屆美國血液學會年會（ASH）上，百濟神州的Sonrotoclax和亞盛醫(yī)藥的APG-2575這兩款BCL-2抑制劑，均入選了本屆ASH年會口頭報告。

       Bcl-2抑制劑領域，目前全球只有艾伯維的Venetoclax（維克奈拉）獲批上市，該藥2023年全球銷售額達近23億美元，預計峰值銷售額達60億美元（折合人民幣約435億元）。

       值得一提的是，這款大藥正在被眾多國產(chǎn)Bcl-2抑制劑“圍獵”。

       “頭對頭”對決再現(xiàn)

       Bcl-2抑制劑領域大戰(zhàn)正在打響，維克奈拉即將告別“一枝獨秀”。

       維克奈拉由艾伯維和基因泰克（已被羅氏收購）共同研發(fā)，于2016年獲FDA批準上市，用于二線治療17p缺失的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLLL）患者，之后還斬獲了聯(lián)合奧妥珠單抗一線治療CLL/SL、聯(lián)合阿扎胞苷一線治療75周歲以上的老年急性髓性白血?。ˋML）患者等多個適應癥。

       憑借多適應癥優(yōu)勢，維克奈拉在2023年實現(xiàn)全球銷售額23億美元，同比增長13.9%，今年上半年繼續(xù)同比增長16%至12.51億美元。

       目前，維克奈拉還有拓展廣泛的適應癥，包括彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、乳腺癌、前列腺癌等?；诖?，艾伯維預計維克奈拉峰值銷售有望在2026年達到60億美元。

圖片來源：方正證券研報

       然而，維克奈拉并非完美，由于存在耐藥性和安全性問題，給國產(chǎn)Bcl-2抑制劑留下了突圍的機會。

       目前，國內進度最快的是亞盛醫(yī)藥APG-2575，已于今年11月向NMPA提交了治療復發(fā)/難治（R/R）CLL/SLL的上市申請，有望成為全球第二個、國產(chǎn)首個上市的Bcl-2抑制劑；百濟神州Sonrotoclax（BGB-11417）緊隨其后，在今年4月啟動了聯(lián)合澤布替尼挑戰(zhàn)維奈克拉聯(lián)合奧妥珠單抗用于初治CLL患者的III期臨床試驗。

       Sonrotoclax頭對頭維奈克拉，是百濟與艾伯維的又一次正面交鋒。此前，BTK抑制劑澤布替尼頭對頭擊敗了伊布替尼，從艾伯維手中搶到了不少市場份額，而BCL-2抑制劑是BTKi耐藥后的有效解決方案之一。

       在前期的研究中，Sonrotoclax顯示出相比維奈克拉更強的效力和靶點選擇性，并具有克服常見的導致維奈克拉耐藥性突變的潛力。在本屆ASH年會上，百濟口頭報告了Sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼一線治療CLL的1/1b期研究數(shù)據(jù)。

       目前，維奈克拉僅在國內獲批AML適應癥，而Sonrotoclax正在開展4項注冊性臨床試驗，包括聯(lián)合澤布替尼一線治療CLL患者、治療R/R華氏巨球蛋白血癥（WM）和R/R MCL的兩項潛在全球注冊可用2期試驗，以及用于R/R CLL的一項潛在中國注冊可用2期試驗。

       值得一提的是，百濟還布局了新一代Bcl-2抑制BGB-21447，正在開展單藥治療成熟B細胞惡性腫瘤的1期試驗。在臨床前研究中，相較Sonrotoclax，BGB-21447顯示出額外的效力和選擇性，并有更長的半衰期。

       可見，百濟神州正通過“雙管齊下”的策略，撼動維奈克拉的市場地位。

       國產(chǎn)首 款即將誕生

       另一家國內血液瘤龍頭亞盛醫(yī)藥，也在積極搶奪維奈克拉的市場份額。

       亞盛醫(yī)藥自研的APG-2575（Lisaftoclax）是新型口服Bcl-2選擇性抑制劑，在多種血液瘤和實體瘤治療領域具備廣闊的單藥和聯(lián)合治療潛力，具備全球BIC潛質。

       一則，Lisaftoclax臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，在CLL/SLL（歐美發(fā)病率最高的白血?。?、MDS、MM等適應癥中顯示出色的療效，其中在聯(lián)合BTK抑制劑阿卡替尼治療CLL/SLL患者時，初治人群中的ORR達100%，復發(fā)/難治人群中的ORR達到97%，非頭對頭相比維奈克拉+伊布替尼，展現(xiàn)了潛在最佳的ORR率；

       二則，Lisaftoclax相較維奈克拉更具安全性優(yōu)勢：TLS風險和中性粒細胞減少癥發(fā)生比例均更小。

圖片來源：方正證券研報

       此外，在CLL這個全球大適應癥上，Lisaftoclax相較維奈克拉的每周劑量遞增給藥方式更具創(chuàng)新性：不需要先用BTKi或者利妥昔單抗作預治療，直接每日劑量遞增給藥，一周內即可達到目標劑量，有望能提升對病人的便捷性和依從性。

       目前，除了已在國內提交治療R/R CLL/SLL的上市申請，APG-2575還在開展多項注冊III期臨床研究，包括治療經(jīng)治CLL/SLL患者、初治CLL/SLL患者、一線治療新診斷老年或體弱AML患者和新診斷中高危MDS患者。

       值得一提的是，針對全球第二大血液癌癥多發(fā)性骨髓瘤（MM），Lisaftoclax正在中美開展Ib/II期臨床試驗。根據(jù)2024 EHA大會公布的數(shù)據(jù)顯示，接受Lisaftoclax聯(lián)合泊馬度胺+地塞米松治療的患者中，總緩解率（ORR）達70.4%。

圖片來源：海通國際研報

       此外，Lisaftoclax還在不斷拓展新適應癥，正在開展針對非霍奇金淋巴瘤（NHL）、成人套細胞淋巴瘤（MCL）、WM等多個適應癥的臨床研究。

       在本屆ASH年會上，亞盛醫(yī)藥公布了APG-2575聯(lián)合奧雷巴替尼（第三代BCR-ABL抑制劑）治療R/R費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）兒童及青少年患者取得優(yōu)異初步數(shù)據(jù)，有望成為Ph+ALL進入“無化療”時代的新的治療選擇。

       據(jù)海通國際研報顯示，預計2033年風險調整后Lisaftoclax的全球銷售額達68.2億元，其中風險調整后國內銷售額為5.7億元，風險調整后海外銷售額為62.5億元。

       值得一提的是，亞盛醫(yī)藥還布局了具有BIC潛力的新型Bcl-2/Bcl-xL雙靶點抑制劑Pelcitoclax（APG-1252），正在開展治療非小細胞肺癌、小細胞肺癌、神經(jīng)內分泌瘤和NHL等適應癥的臨床研究。

       在臨床前相關實驗研究中，Pelcitoclax比Navitoclax（ABT-263）具有更少的血小板毒性。另外，根據(jù)2024CSCO學術年會上公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，Pelcitoclax聯(lián)合奧希替尼可在TP53突變（EGFR突變類型之一）和EGFR陽性的NSCLC患者中展現(xiàn)出良好預后。

       Navitoclax是艾伯維/羅氏布局的首 創(chuàng)口服BCL-XL/BCL-2抑制劑，在各種腫瘤類型中顯示出良好的治療潛力，最終能否成藥、接棒維克奈拉，還有待進一步的臨床驗證。

       圍獵60億美元大藥

       除百濟、亞盛外，其他國產(chǎn)BCL-2抑制劑也加入了圍獵維克奈拉的行列，已進入臨床研究階段的包括諾誠健華ICP-248、復星醫(yī)藥FCN-338、中國生物制藥子公司正大天晴的TQB3909、麓鵬制藥的樂托克拉（LP-108）和LP-118等。

       在BCL-2抑制劑領域，諾誠健華布局了新型口服高選擇性BCL-2抑制劑ICP-248，采取聯(lián)用策略，通過聯(lián)用BTK抑制劑加深CLL和MCL患者的應答程度并誘導更長的緩解持續(xù)時間，并有望克服現(xiàn)有BCL-2抑制劑的耐藥性。

       針對CLL/SLL和MCL兩大適應癥，諾誠健華已經(jīng)獲批了新型口服BTK抑制劑奧布替尼，如今與ICP-248形成雙口服藥物聯(lián)用，相比靜脈注射提供了更好的可及性，目前一線治療CLL/SLL已處于Ⅱ/Ⅲ期臨床，治療MCL及其他NHL惡性血液腫瘤也已進入臨床研究階段。

       根據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，截至2024年8月20日，47例患者已給藥，在28例可評估患者中，100mg（25例患者）或125mg（3例患者）QD劑量下給藥的經(jīng)過BTKi治療的患者及未使用過BTKi的復發(fā)難治NHL患者的ORR達到71.4%和78.5%；對于BTKi治療失敗的復發(fā)或難治性MCL患者，ORR達到71.4%。

圖片來源：華創(chuàng)證券研報

       麓鵬制藥的新一代強效、口服、高選擇性BCL-2抑制劑LP-108，也展現(xiàn)出了BIC潛質：針對既往經(jīng)BTK抑制劑治療失敗的R/R CLL/SLL患者的ORR達到了70%，顯示出優(yōu)異的療效和安全性，而且在每日一次快速的劑量導入模式下，未觀察到TLS，解決了維奈克拉在用藥上的一大痛點。

       今年9月，正大天晴在ESMO年會上首次公布了TQB3909的I期研究數(shù)據(jù)：88.9%的CLL/SLL患者獲得緩解，37.5%的B-NHL患者獲得緩解，且整體安全性可控。

       復星醫(yī)藥FCN-338，正在中美開展治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和復發(fā)或難治性B細胞淋巴瘤的I期臨床，聯(lián)合阿扎胞苷或化療治療髓系惡性血液疾病已處于II期臨床，聯(lián)合BTK抑制劑FCN-647治療CLL/SLLL已處于I期臨床。

       結語

       國產(chǎn)Bcl-2抑制劑的研發(fā)進程正在加速，一場精彩的圍獵大戰(zhàn)已經(jīng)打響。當然，這場圍獵行動不僅僅是一場市場競爭的較量，新藥的不斷涌現(xiàn)，也為患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。

       參考資料：

       1.各家公司的財報、公告、官微

       2.《亞盛醫(yī)藥~B-6855.HK-首次覆蓋：厚積薄發(fā)，逐步邁向全球化Biopharma-241010》，海通國際

       3.方正證券、華創(chuàng)證券研報