角膜內(nèi)皮是一層位于角膜最內(nèi)表面的單層細胞。它通過其泵送和屏障功能調(diào)節(jié)角膜基質(zhì)的水分含量，并有助于維持角膜的透明度。健康個體的角膜內(nèi)皮細胞密度（ECD）約為 2000 個細胞/平方毫米。
人角膜內(nèi)皮細胞在出生后缺乏再生能力，其數(shù)量會因衰老、手術(shù)以及遺傳原因而減少。由于內(nèi)皮細胞密度逐漸降低導致的角膜內(nèi)皮功能障礙會引起大泡性角膜病變（Bullous keratopathy），其特征為角膜水腫和混濁。大泡性角膜病變已成為角膜移植最常見的適應癥。
在全世界范圍內(nèi)，等待角膜移植的患者人數(shù)超過 1200 萬，但實際上，每年進行的角膜移植手術(shù)數(shù)量僅為 18 萬例。因此，需要一個徹底的解決辦法來應對長期存在的角膜供體短缺問題。
2025 年 1 月 13 日，慶應義塾大學醫(yī)學院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：A first-in-human clinical study of an allogenic iPSC-derived corneal endothelial cell substitute transplantation for bullous keratopathy 的研究論文。
該研究進行了同種異體 iPSC 來源的角膜內(nèi)皮細胞替代移植治療大泡性角膜病變的首次人體臨床試驗，患者在治療后，視力和角膜基質(zhì)水腫得到改善，并且在長達 1 年的時間內(nèi)無不良事件。
穿透性角膜移植術(shù)作為治療大泡性角膜病變的方法，有著悠久的歷史。然而，手術(shù)過程中和術(shù)后存在并發(fā)癥的風險，包括免疫排斥反應、感染以及青光眼的發(fā)生。在過去的二十年里，部分角膜移植技術(shù)（例如角膜內(nèi)皮移植術(shù)）已經(jīng)出現(xiàn)。這些手術(shù)操作有助于降低術(shù)中并發(fā)癥的風險，不過由于移植片內(nèi)皮細胞密度逐漸降低，大泡性角膜病變可能會復發(fā)。
近年來，通過前房細胞注射進行的人工培養(yǎng)的人角膜內(nèi)皮細胞移植，成為治療大泡性角膜病變的一種新療法。細胞注射療法的優(yōu)勢在于其相較于傳統(tǒng)角膜移植術(shù)具有更小的侵入性。
然而，由于細胞來源仍依賴于捐贈的角膜，且從單個角膜中能夠培養(yǎng)的細胞數(shù)量有限，所以在克服供體短缺方面仍存在挑戰(zhàn)。
該團隊在之前的研究中開發(fā)了一種人誘導多能干細胞（iPSC）來源的角膜內(nèi)皮細胞——CLS001。這些細胞在體外被證明與角膜內(nèi)皮細胞具有相同的泵送和屏障功能。研究團隊在臨床前研究中證實了 CLS001 細胞注射療法在食蟹猴大泡性角膜病變模型中的療效。
在這項研究者發(fā)起的臨床試驗中，研究團隊進行了首次人體試驗，評估了一例復發(fā)性大泡性角膜病變患者移植 CLS001 細胞的安全性和有效性。CLS001 細胞在慶應義塾大學醫(yī)院的細胞加工中心生產(chǎn)，質(zhì)量控制包括殘留未分化 iPSC 檢測、核型分析、體外生長分析、全基因組序列分析、無菌檢測、內(nèi)毒素檢測以及支原體和病毒檢測。
結(jié)果顯示，大泡性角膜病變患者在接受人誘導多能干細胞（iPSC）來源的角膜內(nèi)皮細胞（CLS001）治療后，視力和角膜基質(zhì)水腫得到改善，并且在長達 1 年的時間內(nèi)無不良事件。
研究團隊在臨床前進行的檢測（包括多項符合 FDA 指南草案的全基因組分析和致瘤性試驗）均為陰性，但對移植的 CLS001 細胞進行的另外一項全基因組分析顯示， EP300 基因的 22 號外顯子出現(xiàn)了新產(chǎn)生的框內(nèi)缺失突變，未觀察到與該突變相關的不良事件。
總的來說，這項研究證明了使用 iPSC 來源細胞替代大泡性角膜病變供體移植的可行性，同時也為細胞制品的基因突變風險管理提供了思路。研究團隊表示，需要進一步隨訪，以長期分析該療法的臨床安全性和療效。
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2024 年 11 月 7 日，大阪大學的研究人員在國際頂尖醫(yī)學期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表了題為：Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan 的研究論文【2】。
該臨床研究在世界上首次使用人誘導多能干細胞（iPSC）來源的角膜上皮細胞片（iCEPS）修復角膜緣干細胞缺乏癥（LSCD）視力障礙患者角膜。結(jié)果顯示，這項新型再生療法是安全的，并幫助改善了患者的視力。
在這項研究中，研究團隊使用誘導多能干細胞（iPSC）來治療角膜緣干細胞缺乏癥（LSCD）。研究團隊從一個健康供體身上提取了血細胞，然后將重編程為 iPSC，在將其轉(zhuǎn)分化為一層薄薄的、透明的卵圓形角膜上皮細胞片。
研究團隊招募了 2 名男性和 2 名女性雙眼 LSCD 患者，他們的年齡在 39-72 歲之間。研究團隊首先切除了患者一只眼睛角膜上覆蓋的瘢痕組織層，然后縫合人 iPSC 來源的角膜上皮細胞片（iCEPS），并戴上柔性保護性隱形眼鏡。
接下來，研究團隊進行了為期 52 周的隨訪以及額外 1 年的安全監(jiān)測。結(jié)果顯示，在 52 周隨訪期間，共記錄了 26 起不良事件（治療眼發(fā)生18起輕度事件和1起中度事件，以及7起輕度非眼部事件），而在 1 年的安全監(jiān)測期間記錄了 9 起不良事件。
基于 iPSC 的細胞療法，可能有發(fā)生腫瘤的風險。在這項研究中，在整個 2 年時間內(nèi)，4 名患者均未發(fā)生腫瘤，也未發(fā)生臨床排斥反應，即使在 2 名未接受免疫抑制藥物的患者也是如此。
在第 52 周時，臨床試驗的次要指標顯示，所有治療眼的疾病分期均有所改善，矯正遠視力提高，角膜混濁減少。1 名患者在 1 年的監(jiān)測期內(nèi)視力改善情況出現(xiàn)輕微倒退，其余 3 名患者的視力改善情況得以持續(xù)。
總的來說，臨床研究結(jié)果顯示，這項基于 iPSC 的新型再生療法是安全的，并幫助改善了患者的視力。研究團隊計劃開展更大規(guī)模的臨床試驗，以更好地了解該療法的治療效果。
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