近年來，空間組學(xué)技術(shù)已成為解析組織異質(zhì)性和復(fù)雜細(xì)胞相互作用的重要工具。尤其是空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)，在胚胎發(fā)育、神經(jīng)科學(xué)和疾病機(jī)制研究中展現(xiàn)了巨大潛力。然而，作為直接執(zhí)行生物功能的核心分子，蛋白質(zhì)的空間分布研究在技術(shù)上面臨諸多挑戰(zhàn)。現(xiàn)有空間蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)受限于質(zhì)譜檢測通量和高昂成本，難以兼顧高分辨率與大面積組織分析需求，限制了其在復(fù)雜組織研究中的廣泛應(yīng)用。
2025 年 1 月 23 日，中國科學(xué)院動物研究所趙方慶團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：High-resolution spatially resolved proteomics of complex tissues based on microfluidics and transfer learning 的研究論文。
該研究提出了全新的空間蛋白組學(xué)技術(shù)框架——PLATO，通過整合人工智能深度學(xué)習(xí)算法與微流控技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了全組織切片水平的高分辨率空間蛋白質(zhì)組檢測（25微米分辨率，數(shù)千個蛋白），突破了高通量原位組學(xué)技術(shù)的瓶頸。
現(xiàn)有空間蛋白質(zhì)組方法主要依賴抗體染色或質(zhì)譜技術(shù)，前者因靶標(biāo)數(shù)量有限，僅能檢測幾十至幾百種蛋白分子；而后者盡管檢測種類豐富，但逐點(diǎn)取樣的方式極大增加了實(shí)驗(yàn)成本和規(guī)模。例如，對 1 平方厘米的組織切片進(jìn)行 100 微米分辨率的網(wǎng)格分析，需要檢測上萬個 LC-MS/MS 樣本，遠(yuǎn)超出現(xiàn)有質(zhì)譜檢測通量的能力。
PLATO從斷層掃描成像的重構(gòu)原理汲取靈感，通過降維后的平行流投影（parallel flow projection）與深度學(xué)習(xí)算法 Flow2Spatial 相結(jié)合，成功重構(gòu)出蛋白質(zhì)的高分辨率空間分布。Flow2Spatial 巧妙運(yùn)用了自編碼器模型，將平行流投影的實(shí)驗(yàn)過程模擬為“降維編碼”，并通過整合其他空間組學(xué)數(shù)據(jù)（如組織學(xué)染色、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)等），對蛋白質(zhì)空間分布進(jìn)行高精度“升維解碼”。這一原創(chuàng)算法突破了傳統(tǒng)技術(shù)難以獲取空間信息的限制，不僅大幅提高了空間蛋白質(zhì)組的覆蓋度和分辨率，還為解析其他組學(xué)分子的空間分布提供了新方案。
圖1. 基于人工智能技術(shù)的蛋白質(zhì)空間分布重構(gòu)
在原位采樣方面，PLATO 結(jié)合微流控技術(shù)，開發(fā)了高通量、低成本的靈活采樣平臺，可實(shí)現(xiàn) 25-100 微米分辨率范圍內(nèi)進(jìn)行精確采樣。相比傳統(tǒng)方法，PLATO 通過并行原位采樣顯著提高了實(shí)驗(yàn)效率，同時降低了對復(fù)雜昂貴設(shè)備的依賴，使得這一技術(shù)更加經(jīng)濟(jì)實(shí)用，為復(fù)雜組織的高分辨率空間解析提供了可靠工具。
研究團(tuán)隊(duì)通過計算模擬、顯微切割和免疫熒光驗(yàn)證了 PLATO 的高精確性，結(jié)果顯示其能夠準(zhǔn)確重構(gòu)組織切片中蛋白分子的空間分布，空間分辨率最高達(dá)到 25 微米。此外，針對不同類型樣本（如冰凍切片和FFPE組織）分別建立了實(shí)驗(yàn)流程，證明了 PLATO 在多種組織類型中的廣泛適用性。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對小鼠腦組織、腸道絨毛及乳腺癌等復(fù)雜組織進(jìn)行了高分辨率蛋白質(zhì)空間分布解析，進(jìn)一步驗(yàn)證了其在不同應(yīng)用場景及研究方向中的巨大潛力，為揭示蛋白質(zhì)動態(tài)分布和探究復(fù)雜生物過程的分子機(jī)制提供了強(qiáng)有力支持。
圖2. PLATO的微流控芯片裝置圖和原位采樣結(jié)果
PLATO 以人工智能算法、微流控和質(zhì)譜技術(shù)的深度融合，實(shí)現(xiàn)了空間組學(xué)技術(shù)的重要突破。隨著技術(shù)迭代創(chuàng)新， PLATO 有望成為推動生命科學(xué)研究的核心工具，并在疾病診斷、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和農(nóng)業(yè)生物技術(shù)等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。
中國科學(xué)院動物研究所博士后胡倍瑜、博士后何睿喬、博士研究生龐琨及國家蛋白質(zhì)中心王貴賓為該論文的共同第一作者，中國科學(xué)院動物研究所趙方慶研究員和冀培豐副研究員為論文通訊作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01436-3
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