一名患者死亡風波
Elevidys作為全球首個DMD基因療法，自2023年6月獲FDA加速批準上市以來，便備受矚目。
而這一次的患者死亡事件，更是將其推向風口浪尖。
日前，Sarepta宣布，一名接受Elevidys治療的16歲DMD患者，因急性肝衰竭不幸離世。盡管肝損傷是AAV基因療法的已知潛在風險，但這是Elevidys在800多名受試者中的首例致命事件。
早在2018年，相關研究就已指出AAV載體對肝臟具有高親和力，會天然富集在肝臟細胞中。盡管Elevidys選用AAVrh74以降低中樞神經(jīng)暴露風險，但肝臟仍是主要富集器官之一。病毒載體在肝細胞中的大量蓄積可能引發(fā)免疫反應或直接細胞毒性，導致肝損傷。
此外，Sarepta表示，檢測顯示患者合并巨細胞病毒（CMV）感染，這種病毒可能會損害肝臟，與基因治療產(chǎn)生協(xié)同毒性效應，導致急性肝損傷迅速惡化為肝衰竭。
Sarepta表示，將更新Elevidys的標簽，以反映新的安全信號。不過，這樣的解釋未能平息質疑，Sarepta股價應聲大跌27.44%。
在此之前，Sarepta勢頭正猛。3月初發(fā)布2024年財報時，公司CEO Doug Ingram表示，2025年公司將乘勢而上，預計實現(xiàn)29-31億美元產(chǎn)品收入（同比增長70%，Elevidys同比增長162%）。
Doug Ingram更是直接將Elevidys稱之為史上最成功的基因療法。這一次的死亡事件，無疑會為其安全性蒙上陰影，甚至影響Elevidys的增長勢頭。
低開高走后的俯沖
Elevidys的誕生本身就是一場科學與監(jiān)管的博弈。其作用機制是通過AAVrh74載體遞送微型抗肌萎縮蛋白基因，補償DMD患者的基因缺陷。
然而，其III期臨床試驗EMBARK未達到主要終點（運動功能量表NSAA），僅次要終點（如站立時間）顯示微弱改善。
這種情況下，F(xiàn)DA生物制品評估和研究中心（CBER）主任Peter Marks力排眾議，在主要終點失敗的情況下，仍推動其加速批準轉為全面批準，并擴大適用年齡范圍。這一度被外界質疑為“監(jiān)管靈活性過度”。
當然，本質上這是因為DMD患者的有效療法過于稀缺。DMD是一種罕見且嚴重的遺傳病，會隨著時間的推移而惡化，導致身體肌肉無力和萎縮，是所有肌營養(yǎng)不良中發(fā)病率最高、病情最為嚴重的一種類型?；颊咭蚩辜∥s蛋白缺失，肌肉逐漸退化，多數(shù)在20歲前因呼吸衰竭離世。
以往糖皮質激素治療作為DMD患者的傳統(tǒng)療法，常見用藥包括潑尼松、甲潑尼龍片等，但激素藥物僅能延緩病情且大多存在較大副作用，因此臨床需求仍然存在未被滿足的缺口。
一直到基因療法的出現(xiàn)，被視為改寫患者命運的終極答案。這也使得監(jiān)管機構在“未滿足醫(yī)療需求”框架下放寬標準。Sarepta順勢開啟低開高走模式。
商業(yè)化層面，盡管定價高昂（一針320萬美元），但是Elevidys一經(jīng)上市，就展現(xiàn)了驚人的爆發(fā)力。2024年其銷售額達8.21億美元，而隨著覆蓋范圍的擴大，Elevidys的患者群體將增加，Sarepta曾預計2025年將突破29億美元，2027年預計為50億美元。
Sarepta股價也從2023年10月份的低點，在半年時間里暴漲213%，市值一度高達167億美元。
然而，這次的死亡事件可能會導致其在低開高走后，一路向下俯沖。短短幾個交易日，Sarepta股價下跌31.4%，市值較此前高點蒸發(fā)掉近百億美元。
過山車的下一站
安全問題一直是懸在基因療法之上的達摩克里斯之劍。
此前，藍鳥因為超前的基因療法而聞名，率先成功上岸成為先驅，但基因療法的創(chuàng)新性，導致安全性問題拖延商業(yè)化節(jié)奏，又因為價格問題導致變現(xiàn)困難…… 一系列因素讓藍鳥持續(xù)失血，最終無力回天。
如今，Elevidys的事件，再次為DMD基因療法熱潮敲響警鐘，病毒載體技術的突破性潛力與安全性風險并存，療效證據(jù)不足與監(jiān)管靈活性之間的沖突亟待解決。
而關于Sarepta的未來，市場也已經(jīng)產(chǎn)生了分歧。
有海外分析師警告，Elevidys“效益/風險比惡化”，更深遠的影響可能在于醫(yī)生信心的動搖。RBC分析師指出，Elevidys本就因療效微弱備受爭議，死亡事件可能讓醫(yī)生在處方時更加謹慎。FDA已要求更新藥物標簽警示風險，而患者權益組織“Parent Project Muscular Dystrophy”則呼吁重新評估基因療法的風險管控體系。
當然，由于DMD療法的稀缺性，也有分析師認為Elevidys“收益仍大于風險”，并指出諾華的Zolgensma基因療法也曾出現(xiàn)患者死亡事件，但如今每年銷售額仍超過10億美元。
真正的威脅或許來自技術迭代。在2025年肌肉營養(yǎng)不良協(xié)會會議上，Dyne Therapeutics的抗體偶聯(lián)外顯子跳過療法、REGENXBIO的下一代AAV基因療法、Genethon的微型抗肌萎縮蛋白優(yōu)化版本均展示積極數(shù)據(jù)。Dyne和REGENXBIO都計劃于明年提交上市申請。
日前，Wave Life Sciences發(fā)布的2期試驗結果，被公司CEO稱為“史無 前例”，據(jù)Wave稱，該藥物顯著改善了11名男孩的功能，并扭轉了肌肉損傷。Wave也希望在2026年尋求FDA的加速審批。
這意味著Sarepta的護城河正在松動。若競爭對手證明更優(yōu)的安全性/療效比，Elevidys的“唯一性”光環(huán)將迅速褪去，甚至被顛覆。
前有安全性危機，后有下一代療法追擊，Sarepta來到了一個關鍵節(jié)點。
總結
從商業(yè)奇跡到安全性危機，Elevidys的遭遇揭示了基因治療的終極之問：拯救生命的野心必須經(jīng)受生命的拷問。
當技術從狂熱走向理性，如何平衡治療效果與安全性，是所有從業(yè)者必須深入思考的問題。不僅是海外玩家，包括金唯科、新芽基因、信念醫(yī)藥、中美瑞康等在內的國內企業(yè)，也必須重視這一點。
或許，正如一些分析師所言，通過仔細的監(jiān)測，這類事件是可以控制的。但更重要的是，整個行業(yè)需要在技術創(chuàng)新的同時，不斷完善安全性評估體系，加強風險管控，確?；颊咴诮邮苤委煏r能夠真正獲益。
只有這樣，基因治療的希望才不會淪為代價，才能讓過山車的下一次俯沖，成為沖向黎明的飛躍。
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