在過去短短數(shù)年間，ADC藥物異軍突起，重新定義了抗腫瘤治療的價值坐標(biāo)。從資本市場到制藥巨頭，從臨床試驗到并購交易，ADC成為競相追逐的焦點。2023年，輝瑞以高達(dá)430億美元的價格收購Seagen為"十年最大制藥收購案"，不僅震動業(yè)界，更明確傳遞出一個信號：ADC平臺不再是未來的可選項，而是當(dāng)前管線升級與增長動力的核心引擎。Seagen之所以能夠"朝為田舍郎，暮登天子堂"，正是因為其擁有全球最豐富的ADC商業(yè)化組合，包括Adcetris、Padcev與Tivdak等多款上市產(chǎn)品，疊加穩(wěn)健的研發(fā)平臺與臨床管線，構(gòu)成了罕見的"平臺+產(chǎn)品+前景"三位一體的價值閉環(huán)。

       與此同時，第一三共與阿斯利康之間圍繞Enhertu的合作不斷擴張，單一資產(chǎn)估值一度突破200億美元，不僅在HER2陽性乳腺癌領(lǐng)域奠定地位，更通過HER2-low與HER3等適應(yīng)癥拓展，將ADC推進(jìn)至前所未有的治療深度與廣度。而在中國，ADC也逐漸從平臺導(dǎo)入走向技術(shù)出海，一批公司開始躋身國際合作視野，海外授權(quán)與大額交易頻現(xiàn)。

       這一切的背后，是ADC商業(yè)表現(xiàn)的堅強支撐。2024年，全球ADC市場年銷售額已突破120億美元，增長速度遠(yuǎn)超傳統(tǒng)抗體藥物。其中，Enhertu一騎絕塵，2024年全球銷售額接近40億美元，同比增長高達(dá)46%，成為當(dāng)年增長最快的抗腫瘤生物制劑之一。Trodelvy、Padcev等產(chǎn)品也展現(xiàn)出良好的市場接受度與適應(yīng)癥擴展?jié)摿?，使?quot;新一代抗體藥"的行業(yè)共識不斷穩(wěn)固。更重要的是，投資人也在重新定義管線含金量：擁有ADC平臺、尤其是擁有自主linker-payload技術(shù)的公司，往往能獲得更高的估值溢價與更強的議價能力。

       但正是在這股前所未有的熱潮中，產(chǎn)業(yè)也逐漸顯露出一條被忽略的裂縫：數(shù)以百計的ADC項目在復(fù)制成功者的路徑，卻未能復(fù)制其科學(xué)基礎(chǔ)。平臺的濫用、連接子-毒素的套模板化，以及對CMC、PK、毒理早期驗證的輕視，正悄然勾畫出一副"鮮花共鮮血一色，鈔票與子彈齊飛"的真實ADC開發(fā)全景圖。

       01

       平臺的幻象

       被高估的"復(fù)制"邏輯

       在ADC熱潮席卷全球之時，業(yè)內(nèi)也悄然積累了一筆令人不安的沉沒成本。據(jù)公開估算，截至2025年中，因臨床失敗、戰(zhàn)略終止或商業(yè)前景轉(zhuǎn)向所造成的ADC項目損失已超過134億美元。這些數(shù)字并非來自一兩起孤立事件，而是眾多原本被高度期待的項目接連爆雷后的總和，輝瑞、阿斯利康、吉利德、默沙東都曾在ADC項目上敗走麥城。

       表面看，這些失敗項目大多擁有可靠的靶點選擇、成熟的抗體平臺，甚至有先例可循的ADC結(jié)構(gòu)模板。問題卻恰恰出在這"模板"二字上。ADC的開發(fā)并不像肥胖癥多肽藥物那樣，只要瞄準(zhǔn)對了GLP-1、GIP、glucagon這樣的受體，都會立竿見影地產(chǎn)生不同程度的減重效果。反觀腫瘤學(xué)領(lǐng)域，正所謂"吾之蜜糖，彼之砒 霜"，越來越多的企業(yè)在開發(fā)ADC時，不再從疾病特征、藥代動力學(xué)或毒理出發(fā)精細(xì)設(shè)計，而是默認(rèn)套用已被批準(zhǔn)藥物所使用的連接子-毒素組合，寄望于"只換抗體不換結(jié)構(gòu)"就能通吃各類腫瘤。這種"復(fù)制式開發(fā)"在產(chǎn)業(yè)內(nèi)部甚至有了一個諷刺的說法：Copy-Paste ADC。

       輝瑞B(yǎng)7-H4 ADC（PF-08046048）的終止即是典型案例。這款藥物采用vedotin（MMAE）類微管毒素與常規(guī)肽酶切連接子組合，屬于Seagen平臺的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品形態(tài)之一。然而，項目在臨床早期即表現(xiàn)平平，未能優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案，最終于2025年初宣告終止，輝瑞為此宣布了10億美元的資產(chǎn)減值。這不是孤例，Rova-T項目的失敗早在六年前就為業(yè)內(nèi)敲響過警鐘，當(dāng)時AbbVie因Stemcentrx收購案而投入58億美元，最終卻因毒性超標(biāo)與療效缺乏生存優(yōu)勢，以40億美元減值收場，成為近十年來最慘烈的ADC交易之一。

       這些失敗揭示一個被反復(fù)驗證的現(xiàn)實：平臺本身不是問題的根源，問題在于不假思索地復(fù)刻平臺。連接子和毒素的搭配從來不是像拼搭樂高玩具那樣的可通用模塊，而是依賴于目標(biāo)抗原表達(dá)強度、腫瘤組織通透性、內(nèi)吞效率、胞內(nèi)裂解機制等多種因素的綜合工程。若不進(jìn)行系統(tǒng)性再驗證，即使使用了看似安全的現(xiàn)成組合，也可能因釋放過早、清除過慢或毒素暴露時間不當(dāng)而導(dǎo)致毒性無法容忍、療效無從建立。

       更嚴(yán)重的是，當(dāng)失敗來自所謂的驗證平臺，許多企業(yè)往往不愿承認(rèn)是設(shè)計邏輯的問題，而傾向于歸因為靶點難成藥或適應(yīng)癥競爭激烈。于是，一個平臺可能在不同靶點間反復(fù)嘗試、反復(fù)失敗，資源被不斷消耗，真正具有治療潛力的結(jié)構(gòu)設(shè)計卻被邊緣化。這不僅延誤了患者獲益的機會，也誤導(dǎo)了整個行業(yè)對于"成熟"與"可轉(zhuǎn)化"的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

       02

       成與敗之間

       Kadcyla 與 Enhertu 的命運分叉

       在ADC產(chǎn)品的現(xiàn)實世界中，最 具說服力的對比，莫過于Kadcyla與Enhertu這對"同出而異名"的代表。兩者均以trastuzumab這款經(jīng)典抗HER2單抗為載體，靶點相同，抗體相同，甚至適應(yīng)癥起點也極為接近，即HER2陽性晚期乳腺癌。然而，它們在臨床表現(xiàn)、市場反響乃至后續(xù)拓展路徑上，卻呈現(xiàn)出明顯的分化軌跡。

       Kadcyla是全球首 款獲批的HER2 ADC，采用了穩(wěn)定的不可裂解連接子SMCC與微管抑制劑DM1組合，其設(shè)計邏輯強調(diào)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、毒性可控。該產(chǎn)品在2013年獲批上市后，在HER2高表達(dá)人群中取得了一定的生存獲益，成為Trastuzumab治療失敗后的后線選擇。然而，隨后的適應(yīng)癥拓展進(jìn)展緩慢，對HER2低表達(dá)患者基本無效，這主要與其釋放機制缺乏"旁觀者效應(yīng)"（bystander effect）有關(guān)：DM1釋放受限，殺傷范圍集中于靶向細(xì)胞本身，難以應(yīng)對腫瘤異質(zhì)性。

       Enhertu的出現(xiàn)，徹底改寫了這套機制預(yù)期。它采用可裂解的酶敏連接子與topoisomerase I抑制劑deruxtecan毒素，不僅具備良好的胞內(nèi)釋放特性，更能在腫瘤微環(huán)境中誘發(fā)"旁觀者殺傷"，對HER2低表達(dá)、異質(zhì)性強的腫瘤組織顯示出意想不到的療效。在多個三期臨床試驗中，Enhertu均顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，甚至將低HER2這一過去被認(rèn)為"無靶點"的人群納入有效受益范疇，從而成為第一個在HER2表達(dá)連續(xù)譜上實現(xiàn)"適應(yīng)癥下沉"的ADC產(chǎn)品。

       這一對比直觀地說明，ADC的核心價值不止于抗體或靶點，而在于殺傷機制與遞送機制的一體化化學(xué)設(shè)計。Enhertu之所以脫穎而出，正是因為其在payload選擇、連接子釋放、藥物抗體比（DAR）控制等多個環(huán)節(jié)進(jìn)行了全面重構(gòu)，打破了傳統(tǒng)"高毒即有效"的假設(shè)。更值得注意的是，Enhertu的設(shè)計也讓人們重新審視DAR的容忍度：其DAR值高達(dá)8，遠(yuǎn)超早期ADC普遍設(shè)定的2-4，卻未表現(xiàn)出預(yù)期中的毒性增加，反而因釋放控制良好而獲得更高劑量下的更強療效。

       市場表現(xiàn)也迅速驗證了這一化學(xué)差異的價值。2024年，Enhertu全球銷售額已逼近40億美元，年增長率將近50%，被視為最 具"平臺外延能力"的ADC產(chǎn)品。而Kadcyla則逐漸邊緣化，除在極少數(shù)高表達(dá)患者中維持原有市場，更多場景已被Enhertu所替代。

       事實已經(jīng)證明：哪怕抗體再優(yōu)秀，若連接子和毒素不能適配目標(biāo)疾病的生物學(xué)特性，ADC依然難以發(fā)揮真正價值。也正因為如此，越來越多企業(yè)開始警覺于"結(jié)構(gòu)復(fù)制"背后的風(fēng)險，即使復(fù)制了Kadcyla的骨架，也復(fù)制不了Enhertu的療效。正所謂"同謂之玄，玄之又玄"。

       03

       "爾曹身與名俱滅"背后

       以不變應(yīng)萬變的陷阱

       ADC項目的失敗，并不是總是科學(xué)問題導(dǎo)致的。過去五年中，多家全球頭部制藥公司在ADC領(lǐng)域接連遭遇高額減值和資產(chǎn)終止，構(gòu)成了一張價值超過134億美元的失敗清單。每一筆虧損背后，幾乎都能追溯到同一個核心問題：連接子-毒素體系的適應(yīng)性缺失。

       最 具代表性的教訓(xùn)之一，莫過于AbbVie的Rova-T項目。這款靶向DLL3的ADC本被視為"first-in-class"的突破，起點極高，源自AbbVie在2016年以58億美元收購Stemcentrx所得，單項目估值曾逼近一線藥品。但Rova-T采用的是PBD類（pyrrolobenzodiazepine）DNA交聯(lián)毒素，毒性極強，其連接子雖具有可裂解設(shè)計，但釋放機制并未充分考慮腫瘤異質(zhì)性與毒素擴散控制，最終導(dǎo)致系統(tǒng)性毒性難以控制。在多個臨床試驗中，Rova-T未能在小細(xì)胞肺癌患者中帶來生存獲益，反而因嚴(yán)重不良反應(yīng)。2019年，AbbVie正式宣布項目終止，導(dǎo)致高達(dá)40億美元的減值，成為ADC歷史上最慘重的單一資產(chǎn)失敗案例。

       吉利德的Trodelvy則展示了另一種風(fēng)險模式。Trodelvy在三陰性乳腺癌中上市后表現(xiàn)可圈可點，主要得益于其TROP2靶點的普遍表達(dá)與有效的釋放機制。但當(dāng)吉利德嘗試將其拓展至非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥時，卻遭遇了預(yù)期之外的失敗。2024年底，Trodelvy在非小細(xì)胞肺癌三期試驗EVOKE-01中未達(dá)主要終點，公司隨即確認(rèn)資產(chǎn)價值調(diào)整，減值金額達(dá)24億美元，并引發(fā)股價單日下跌近10%。這一案例提醒人們：即便是已獲批產(chǎn)品，若連接子-毒素體系在新適應(yīng)癥中無法有效控制療效與毒性的平衡，其"平臺價值"也難以復(fù)用。

       類似的例子還有輝瑞的B7-H4V、默沙東與第一三共最近撤回申請的HER3-DXd，以及多款vedotin平臺導(dǎo)向的ADC產(chǎn)品。它們在抗體選擇和靶點定位上并無明顯缺陷，真正的問題出在連接子釋放機制與載荷活性沒有針對新適應(yīng)癥進(jìn)行必要的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，或干脆沿用了舊方案。尤其是vedotin類（MMAE或MMAF）毒素，因其在Adcetris和Padcev等產(chǎn)品中的成功而被廣泛借用，但其暴露控制和周邊組織毒性問題早已成為公認(rèn)短板。當(dāng)這些結(jié)構(gòu)被無差別地復(fù)用于HER3、B7-H4等復(fù)雜靶點時，原有成功平臺的缺陷便被放大，最終走向失敗。這也恰好驗證了"亢龍有悔"的卦象。

       這些項目的共同之處，在于都試圖依賴成熟平臺來換取開發(fā)效率，卻忽略了ADC的成功根基并不是簡單的模塊拼裝的結(jié)果，而是對化學(xué)結(jié)構(gòu)、生物機制與適應(yīng)癥生理環(huán)境的整體匹配與深度耦合。失敗的并非技術(shù)本身，而是對技術(shù)適用邊界的誤解。

       這場波及行業(yè)的高額沉沒成本，也逐漸讓投資者開始反思：所謂"平臺化ADC"的估值是否被過度放大，而真正值得投入的，是否反而是那些在連接子與毒素結(jié)構(gòu)上敢于重新設(shè)計、敢于從頭驗證的開發(fā)者。

       04

       新一代ADC

       化學(xué)優(yōu)化與個性化設(shè)計的崛起

       盡管傳統(tǒng)的ADC平臺經(jīng)歷了高頻的失敗案例，行業(yè)依然在不斷進(jìn)化，推動新一代連接子-毒素系統(tǒng)的創(chuàng)新。這些創(chuàng)新不僅試圖突破傳統(tǒng)平臺的局限性，更在從根本上重新審視化學(xué)結(jié)構(gòu)、釋放機制與藥物動力學(xué)的相互關(guān)系，標(biāo)志著行業(yè)從"標(biāo)準(zhǔn)化平臺"向"個性化定制"轉(zhuǎn)型的深刻變革。

       首先，拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑類毒素的崛起正成為ADC領(lǐng)域最 具突破性的創(chuàng)新之一（圖1）。過去，MMAE類微管毒素和PBD類DNA交聯(lián)毒素一直是ADC的主流載荷，它們的毒性雖然強大，但對腫瘤細(xì)胞的選擇性和釋放效率卻有諸多限制。近年來，諸如camptothecin及其衍生物拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑類毒素，因其強烈的細(xì)胞毒性與較高的耐受性，逐漸成為新一代ADC的理想選擇。Enhertu正是這種新型毒素系統(tǒng)的代表，其采用的deruxtecan毒素通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，實現(xiàn)了更高效的細(xì)胞殺傷，同時展現(xiàn)出較為理想的藥代動力學(xué)特點。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑毒素的應(yīng)用，不僅突破了毒性控制瓶頸，也讓ADC能夠在更廣泛的適應(yīng)癥上發(fā)揮作用，如Enhertu從HER2陽性乳腺癌拓展至HER2-low乳腺癌，并成功引入胃癌等多個領(lǐng)域。

       圖1. 2020 vs 2024年新進(jìn)入臨床階段ADC資產(chǎn)的載荷設(shè)計趨勢變化圖：DDAs: (DNA損傷劑)；Topo I: Topoisomerase I inhibitors; Topo II: Topoisomerase II inhibitors; Tubulin inhibitor（微管抑制劑）；其他類載荷包括：MCL-1 (Myeloid Cell Leukemia-1) 抑制劑、降解劑、糖皮質(zhì)激素受體 。（數(shù)據(jù)來源：Beacon Intelligence Database；圖片來源：NJ Bio, Inc.）

       另外，旁觀者效應(yīng)（bystander effect）的設(shè)計原則也在不斷成熟。這一概念意味著，ADC不僅能精準(zhǔn)殺傷表達(dá)靶點的腫瘤細(xì)胞，還能通過毒素的擴散效應(yīng)，殺傷未直接表達(dá)靶點的腫瘤細(xì)胞，從而克服腫瘤異質(zhì)性和耐藥性的挑戰(zhàn)。Enhertu便是這一設(shè)計的典型代表，它能夠通過釋放的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效穿透腫瘤微環(huán)境，殺傷更多鄰近的腫瘤細(xì)胞。隨著旁觀者效應(yīng)的不斷優(yōu)化，ADC的治療窗逐漸拓展至更多原本無法覆蓋的腫瘤亞群。

       而在連接子技術(shù)方面，越來越多的創(chuàng)新涌現(xiàn)。高DAR（藥物抗體比）設(shè)計已成為一種趨勢，許多企業(yè)不再固守2-4的傳統(tǒng)DAR標(biāo)準(zhǔn)，而是嘗試提高至6以上，甚至更高的DAR值。高DAR值的引入允許在每個抗體分子上攜帶更多的毒素，從而顯著增強抗腫瘤活性。然而，這也帶來了新的挑戰(zhàn)--即高DAR可能引起的毒性問題，尤其是免疫毒性和肝腎負(fù)擔(dān)。因此，新一代的連接子技術(shù)強調(diào)親水性設(shè)計，即通過優(yōu)化連接子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使得其具有更好的水溶性和更低的免疫原性。這種設(shè)計不僅提高了藥物的穩(wěn)定性與耐受性，還降低了過度毒性帶來的副作用。

       與此同時，可降解連接子（biodegradable linkers）的設(shè)計也在獲得越來越多的關(guān)注。這類連接子能夠在藥物到達(dá)靶點后迅速分解，釋放出毒素并減少在體內(nèi)的積累，進(jìn)而降低對非腫瘤組織的毒性影響。與傳統(tǒng)的穩(wěn)定連接子不同，這種設(shè)計允許ADC在體內(nèi)更精準(zhǔn)地釋放藥物，確保毒素僅在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，從而提升療效并降低副作用。

       這些新興技術(shù)的共同特點在于，它們都強調(diào)化學(xué)的個性化與定制化。與傳統(tǒng)的"普適性"平臺不同，未來的ADC設(shè)計將更加注重與特定疾病生物學(xué)、腫瘤微環(huán)境的契合。這一轉(zhuǎn)變不僅是藥物研發(fā)的必然趨勢，也為產(chǎn)業(yè)的下一輪增長打下了更加堅實的基礎(chǔ)。

       新一代ADC的崛起，正逐步打破傳統(tǒng)開發(fā)框架的限制。在這場"化學(xué)優(yōu)化"與"個性化設(shè)計"的創(chuàng)新浪潮中，能夠從根本上重新審視藥物設(shè)計的企業(yè)，將不再只是追逐市場份額，更是在開創(chuàng)屬于自己的技術(shù)壁壘與競爭優(yōu)勢。

       05

       未來展望：回歸化學(xué)本體，打造差異化優(yōu)勢

       通過對ADC平臺濫用問題的深刻剖析，及新一代化學(xué)設(shè)計的創(chuàng)新探索，人們可以明確看到，未來ADC的成功不僅取決于靶點的選擇與抗體的強大，更關(guān)鍵的是回歸到"化學(xué)本體"，即連接子-毒素系統(tǒng)的精準(zhǔn)設(shè)計。市場正在發(fā)生深刻變革，傳統(tǒng)的"平臺即成功"的思維正在逐漸過時。只有通過更精細(xì)、更個性化的化學(xué)優(yōu)化，才能真正推動ADC的臨床成功和商業(yè)價值。

       未來的ADC將更多地依賴于化學(xué)創(chuàng)新，而非單純的"成功平臺搭建"。通過對連接子、毒素、藥物抗體比、藥代動力學(xué)、免疫耐受性等方面的系統(tǒng)設(shè)計與定制化優(yōu)化，ADC能夠突破現(xiàn)有的療效瓶頸，并在更多腫瘤適應(yīng)癥中發(fā)揮出更強的治療效果。而這一切的關(guān)鍵，正是對化學(xué)本體的精準(zhǔn)把控和深入挖掘。

       無論是投資者、開發(fā)者還是臨床研究人員，都必須認(rèn)識到，ADC的未來不在于復(fù)制已有的平臺，而在于突破現(xiàn)有框架，打造具有競爭力的個性化解決方案。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，ADC將不僅僅是腫瘤治療的新星，更可能成為許多治療領(lǐng)域的常態(tài)化治療方案，推動精準(zhǔn)醫(yī)療向前邁進(jìn)一大步。

       ADC時代必將繼續(xù)，市場規(guī)模有望在2029年突破470億美元，腫瘤之外的適應(yīng)癥拓展也已現(xiàn)端倪。在這條注定長期演進(jìn)的賽道上，成功不會來自復(fù)制，而來自理解。

       未來能夠在激烈競爭中脫穎而出的ADC開發(fā)者，將是那些結(jié)構(gòu)設(shè)計者而非復(fù)制者；不是平臺的搬運工，而是連接子-毒素系統(tǒng)的真正掌控者。真正構(gòu)筑壁壘的，不是抗體本身，而是對化學(xué)結(jié)構(gòu)的自由度掌握與再創(chuàng)新能力。

       知常容，容乃公，公乃王，王乃天，天乃道，道乃久，歿身不殆。

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