石藥此前的BD預(yù)告如今正在得到兌現(xiàn)。

       7月30日晚間，Madrigal Pharmaceuticals 宣布，以1.2 億美元的預(yù)付款從石藥集團(tuán)獲得 SYH2086的全球獨(dú)家許可協(xié)議。SYH2086——一款GLP-1小分子口服激動劑，再一次展現(xiàn)出了它獨(dú)特的魅力。

       國內(nèi)GLP-1小分子BD已經(jīng)在最近一年內(nèi)接連出現(xiàn)，例如2024年12月底，翰森和默沙東關(guān)于GLP-1小分子激動劑——HS-10535的巨額BD，例如此前誠益生物與阿斯利康的BD。

       在減重數(shù)據(jù)日益內(nèi)卷的當(dāng)下，GLP-1小分子確實(shí)是一個非常值得去掘金的機(jī)會。

       Madrigal的考慮

       本次的BD的金額在GLP-1小分子中算中規(guī)中矩的水平，1.2億美元預(yù)付款，19.55億美元里程碑付款，以及雙位數(shù)百分比的銷售分成。相比之下，翰森和默沙東的BD金額為1.12億美元首付款，里程碑付款最高為19億美元，二者相差不大。

       在此前市場案例較少，GLP-1小分子激動劑出海還未充分定價的時代，誠益生物的小分子激動劑一度奇貨可居，賣出了1.85億美元的首付款。當(dāng)然，這只是其中一個方面，另一個方面是石藥和翰森的分子都還在臨床前階段，而ECC5004 的臨床在2022 年底就已經(jīng)開展，BD 時距離臨床開展已經(jīng)過去一年，藥企內(nèi)部可以看到臨床的初步數(shù)據(jù)。

       為什么選擇GLP-1小分子進(jìn)行BD？Madrigal給出的解釋是SYH2086的臨床前數(shù)據(jù)“展現(xiàn)出優(yōu)異的體外激動活性，以及體內(nèi)降糖和減重效果，在多種動物模型中，在廣泛的劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動力學(xué)特征，且未觀察到顯著的安全風(fēng)險。”并且最重要的，Madrigal計劃將其與自身的MASH藥物——Rezdiffra聯(lián)用。眾所周知，MASH是藥物研發(fā)黑洞，而Rezdiffra是這個研發(fā)黑洞的第一縷曙光。但是，目前MASH市場，真的呈現(xiàn)出愈發(fā)內(nèi)卷的局勢。

       FGF21受體激動劑虎視眈眈，目前安進(jìn)的efruxifermin已經(jīng)到了臨床三期階段，而GSK在今年5月份買下了Efimosfermin alfa（一款FGF21）融合蛋白以布局MASH適應(yīng)癥，收購金額達(dá)到12億美元+8億美元里程碑付款，此外，2024年11月東陽光藥將自主研發(fā)的FGF21/GLP-1雙特異性融合蛋白HEC88473的大中華區(qū)以外權(quán)益授予Apollo，交易條款為：1200萬美元首付款+最高可達(dá)9.26億美元里程碑付款。

       而哪怕是與Rezdiffra同靶點(diǎn)的THRβ激動劑，國內(nèi)還有海思科和歌禮的管線正在嗷嗷待哺等待BD。

       不可否認(rèn)Rezdiffra商業(yè)化開局還不錯，但是居安思危，長線來看，總要找到當(dāng)前內(nèi)卷的破局之法。而聯(lián)用其它藥物，或許會是一個不錯的選擇。

       Madrigal首席醫(yī)療官David Soergel 醫(yī)學(xué)博士表示：“開發(fā)Rezdiffra與口服GLP-1聯(lián)合療法的臨床理由很明確：我們希望通過每日一次口服藥丸，平衡 GLP-1 帶來的減重效果、與Rezdiffra 的抗纖維化+降脂作用，以優(yōu)化MASH 治療的療效和耐受性。在關(guān)鍵的3 期Maestro-NASH 試驗(yàn)中，即使再多5%的減重，也能增強(qiáng)Rezdiffra的抗纖維化益處，因此我們有信心 SYH2086 聯(lián)合Rezdiffra的療法有潛力為MASH 患者提供更強(qiáng)的療效。”

       意圖很明顯，就是希望通過抗纖維化+減重打出更漂亮的組合拳。

       BD機(jī)會——MNC需求

       正如前文所說，國內(nèi)的GLP-1小分子藥物BD也不是一次兩次了，只是戰(zhàn)略意圖上，這次的BD是最為明顯的。

       但是有一點(diǎn)我們不可否認(rèn)，GLP-1小分子激動劑確實(shí)有它極大的優(yōu)勢所在，它的口服便捷性以及它作為化藥適宜量產(chǎn)的能力，都讓許多MNC對它趨之若鶩。

       禮來不用說，奧格列龍一開始是中外制藥研發(fā)的，禮來2018年就以5000萬美元首付款拿到了該藥的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。而它目前已經(jīng)在糖尿病適應(yīng)癥的三期臨床試驗(yàn)上獲得了成功：試驗(yàn)結(jié)果顯示，Orforglipron在不同劑量下使患者的糖化血紅蛋白平均降低了1.3%至1.6%。此外次要臨床終點(diǎn)上，在最高劑量下，Orforglipron使患者體重平均降低了16.0磅（約7.9%）。該藥在肥胖適應(yīng)癥上的主要終點(diǎn)預(yù)期將在2025年12月達(dá)到。

       阿斯利康從誠益生物收來的AZD5004目前已經(jīng)出了臨床I期的數(shù)據(jù)，探索性療效分析顯示，接受劑量為50 mg的AZD5004治療的患者中，4周后患者體重與基線相比降低5.8%。目前其已經(jīng)進(jìn)入了臨床IIb期狀態(tài)。

       默沙東拿到了翰森的HS-10535，目前還處于臨床前階段，沒看到臨床試驗(yàn)的記錄，根據(jù)默沙東二季報會議紀(jì)要，它將在今年進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，一切在按計劃進(jìn)行中。

       諾和諾德雖然有cagrisema這一復(fù)方口服制劑主打，并且也在開發(fā)胰淀素/GLP-1雙靶點(diǎn)藥物——Amycretin的口服版本，但是也沒有放棄GLP-1小分子這個領(lǐng)域，2025年5月14日，諾和諾德宣布與Septerna達(dá)成合作，共同開發(fā)多款針對G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的小分子口服藥物。根據(jù)協(xié)議條款，雙方將在合作初期啟動四個研發(fā)項目，重點(diǎn)開發(fā)靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素等關(guān)鍵GPCR受體的口服小分子療法。

       MNC們在GLP-1領(lǐng)域打的如火如荼已經(jīng)是事實(shí)，而GLP-1小分子口服激動劑又是其中最為火熱的賽道之一，還有眾多MNC沒有布局，國內(nèi)藥企還有非常多的機(jī)會去BD。

       BD的國內(nèi)機(jī)會與挑戰(zhàn)

       國內(nèi)方面，走Orforglipron技術(shù)路線的不僅有誠益生物，還有碩迪生物的GSBR-1290，目前已經(jīng)進(jìn)入了臨床II期階段。歌禮則更不用說，它在美國進(jìn)行IIa期臨床目前已經(jīng)完成了首例受試者給藥。華東醫(yī)藥的HDM1002目前在過內(nèi)糖尿病適應(yīng)癥也進(jìn)入到了三期臨床階段，在美國IND批件也已經(jīng)得到受理；此外還有follow輝瑞Danuglipron路線的數(shù)家企業(yè)，但眾所周知Danuglipron被終止開發(fā)，因此follow該路線出來的管線基本沒有了BD的可能。而根據(jù)公開資料，信達(dá)也在開發(fā)GLP-1小分子激動劑，2024年12月專利申請，今年6月公開了專利。

       除此之外，還有一個大巨頭恒瑞，它的HRS-7535目前國內(nèi)已經(jīng)進(jìn)入到了三期臨床階段，但該藥物在海外的進(jìn)展一直不明朗，目前真的還看不明白恒瑞把它授權(quán)打包Newco給Kailera但是海外臨床推進(jìn)不明確的目的所在。

       現(xiàn)在Kailera這個情況看來，可以把它看做是嗷嗷待哺等待被收購的狀態(tài)。它握著管線資產(chǎn)卻不去推進(jìn)臨床，那么它的這個管線資產(chǎn)只有想方設(shè)法BD出去一種可能，用國內(nèi)數(shù)據(jù)印證藥物的潛力，吸引買家。

       當(dāng)然，GLP-1小分子BD目前來看也充滿著挑戰(zhàn)，它的療效目前來看和司美格魯肽相比都顯得有些吃力，更別說和雙靶點(diǎn)乃至三靶點(diǎn)藥物相比了。而目前有眾多的患者打司美格魯肽很容易遇到平臺期，減不下來，在這種情況之下，GLP-1小分子激動劑效果會如何？會不會還要更次？

       數(shù)據(jù)方面如下圖所示，口服的Amycretin光芒萬丈，而Orforglipron也就和司美格魯肽差不多的水平。不過歌禮的ASC30數(shù)據(jù)還算不錯，在4周時間內(nèi)做到了小分子激動劑的極限——6.2%，恒瑞的數(shù)據(jù)稍微次一些，4周的話做到了5.45%。但跟口服的多肽——VK2735相比，還是稍有差距。這個差距會不會隨著治療時間的延長而拉大，我們拭目以待。

       但是不可否認(rèn)的是，它仍然是目前來看減重板塊最吃香的領(lǐng)域之一，發(fā)生BD的可能性還是非常大的。并且目前BD的價格也已經(jīng)幾乎是市場定價的明牌——臨床早期分子首付款1億美元-1.2億美元，總的付款20億美元左右。之后早期分子的BD定價都可以以此為參考。而有了臨床數(shù)據(jù)的分子可能可以稍微賣貴一些。這也是恒瑞的海外幾條管線目前被賦予很大想象力的原因所在——國內(nèi)數(shù)據(jù)都已經(jīng)出來了，明牌等買家了。

       結(jié)語：說到底，本次的BD說明的還是GLP-1小分子激動劑的市場火熱，MNC現(xiàn)在大部分手里都還沒有這么一款管線，并且從默沙東的感覺來看，似乎此前沒有減重布局的MNC捏著一款GLP-1小分子激動劑是較為前沿不落伍的選擇，并且也較為穩(wěn)妥，在未來還可以有一定的市場可以去占領(lǐng)。