眾所周知，吸煙有害健康，長期吸煙會增加患癌、代謝綜合征以及過早死亡的風險。然而，流行病學數(shù)據(jù)表明，吸煙與某些疾病的風險降低有關（包括潰瘍性結腸炎、帕金森病、阿爾茨海默病的某些亞型以及 1 型糖尿病等。這些開起來矛盾的結果表明，吸煙產生的煙霧中的主要活性物質尼 古丁本身（而非煙草煙霧整體）可能具有獨特且受環(huán)境影響的生物活性。
此前有研究顯示，慢性低劑量尼 古丁可作為 NAD?生物發(fā)生的激活劑，增加 NAD?合成，從而改善小鼠的糖代謝和認知功能，以及衰老相關癥狀。然而，尼 古丁對與衰老相關的運動和認知能力下降的影響，目前仍存在爭議。
2025 年 7 月 28 日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所劉欣安、陳祖昕等人在 Advanced Science 期刊發(fā)表了題為：Nicotine Reprograms Aging-Related Metabolism and Protects Against Motor Decline in Mice 的研究論文【1】。
該研究為尼 古丁抗衰老提供了新證據(jù)--尼 古丁可重編程衰老相關代謝并保護小鼠免受運動能力下降的影響。
隨著全球人口老齡化，對衰老相關功能衰退的生物學機制和治療干預措施的研究日益深入。衰老是一個復雜的、多因素的過程，其特征是全身性生理惡化，包括代謝失調、活動能力降低，以及細胞間通訊中斷和能量代謝受損等標志性特征。雖然這些表現(xiàn)表現(xiàn)出器官特異性，但它們的相互聯(lián)系強調了衰老的系統(tǒng)性本質。
值得注意的是，活動能力、認知功能和精神健康是健康老齡化的關鍵決定因素；然而，身體活動能力的下降（虛弱的一個關鍵組成部分）嚴重損害了代謝健康。盡管如此，闡明它們與全身代謝相互作用的綜合模型仍然很少。
近期衰老研究的進展采用了多維度組學和基于機器學習的方法來描繪生物衰老的軌跡。這些研究揭示了不同組織間能量代謝、線粒體效率、氧化還原平衡以及營養(yǎng)信號網(wǎng)絡的協(xié)同變化。在衰老的代謝特征中，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）水平的下降會損害細胞能量穩(wěn)態(tài)和基因組完整性，而其恢復則可以緩解與年齡相關的衰退。同樣，鞘脂代謝途徑失調（以神經(jīng)酰胺蓄積為標志）會導致衰老過程中的肌肉減少癥和運動功能障礙。這些突顯了代謝是健康老齡化的一個治療信號軸。盡管這些代謝因素共同構成了新的抗衰老策略的基礎，但環(huán)境變量（例如尼 古?。λダ宪壽E的影響仍不明確。
全球煙草流行仍是一項重大的公共衛(wèi)生威脅，煙草中的主要活性化合物尼 古丁（nicotine）對衰老以及年齡相關疾病有著矛盾的影響--
一方面，長期吸煙會增加患癌、代謝綜合征以及過早死亡的風險；另一方面，流行病學數(shù)據(jù)表明，吸煙與某些疾病之間存在保護性關聯(lián)，例如潰瘍性結腸炎、帕金森病、阿爾茨海默病的某些亞型以及 1 型糖尿病。這些不同的結果表明，尼 古丁本身（而非煙草煙霧整體）可能具有獨特且受環(huán)境影響的生物活性。
2023 年 2 月，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所李翔團隊在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Nicotine rebalances NAD?homeostasis and improves aging-related symptoms in male mice by enhancing NAMPT activity 的研究論文【2】。
該研究發(fā)現(xiàn)，慢性低劑量尼 古丁可作為 NAD? 生物發(fā)生的激活劑，通過激活 NAD?補救途徑的關鍵限速酶煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT），顯著改善 NAMPT 活性、增加 NAD?合成，從而改善小鼠的糖代謝和認知功能，以及衰老相關癥狀。這些發(fā)現(xiàn)拓展了尼 古丁的應用，也為抗衰老提供新的靶點和方法。
尼 古丁的這些有益效果出現(xiàn)在顯著低于吸煙所接觸的尼 古丁濃度下，這凸顯了針對尼 古丁劑量和持續(xù)時間進行進一步研究的必要性。
與此同時，腸道微生物群已被公認為全身生理的關鍵調節(jié)因素，它整合了代謝、免疫和神經(jīng)功能。衰老會顯著改變微生物組成，表現(xiàn)為有益共生菌減少，而促炎或機會致病菌增多。相比之下，健康老齡化（例如百歲老人）通常與丁酸鹽產生菌的保留或增加有關，這些菌株有助于維持代謝平衡。尼 古丁會對腸道微生物群產生影響，其具體影響因條件不同而有所差異，這凸顯了對尼 古丁與腸道微生物群相互作用進行具體情境分析的必要性。
在這項研究中，研究團隊系統(tǒng)地探究了口服尼 古丁對小鼠衰老的長期影響，在低（0.25 克/升）和高（0.5 克/升）尼 古丁暴露條件下，分別于 14、18、22 和 24 月齡時評估了認知、精神和運動功能。對 24 個月大的老年小鼠進行了代謝組學分析，分析對象包括肝臟、白色脂肪組織、胰腺、肌肉等關鍵代謝器官以及血漿。
為了模擬自愿攝入尼 古丁的情況同時將不良影響降至最低，研究團隊將尼 古?。ㄒ蚱淇辔逗偷?pH 值而聞名）與人工甜味劑糖精鈉聯(lián)合使用。該研究還采用了行為-代謝組年齡（BMAge）評分系統(tǒng)，將行為表型與代謝特征相結合，對尼 古丁對全身衰老的影響進行了綜合評估。
研究團隊觀察到，小鼠在 22 個月的時間里口服尼 古丁，其運動能力歲時間的下降有所減緩，且主要與代謝相關的外周器官未出現(xiàn)病理改變，免疫系統(tǒng)也未出現(xiàn)功能障礙。對 24 個月大的老年小鼠進行多器官代謝組學分析和網(wǎng)絡分析，發(fā)現(xiàn)了與糖脂代謝和能量穩(wěn)態(tài)相關的尼 古丁反應通路。
通過基于系列表達挖掘器的縱向分析進行的動態(tài)腸道微生物群譜分析表明，尼 古丁的攝入維持了微生物群的組成，并改變了與鞘脂途徑相關的微生物來源的代謝物，而鞘脂途徑已知可調節(jié)年齡相關肌肉功能障礙和肌少癥。
長期口服尼 古丁治療可減輕小鼠年齡相關性運動功能衰退
在老年小鼠和 C2C12 細胞中的實驗分析證實，尼 古丁通過調控鞘脂周轉，尤其是通過鞘磷脂合酶和中性鞘磷脂酶，來增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）的可用性和能量代謝。這些代謝適應與神經(jīng)酰胺積累減少以及運動功能改善相關。行為-代謝組年齡（BMAge）評分證實，尼 古丁治療的小鼠具有生物學上更年輕的表型。
口服尼 古丁后老年小鼠鞘脂代謝及相關通路的調控
這些發(fā)現(xiàn)共同表明，終生口服尼 古丁攝入通過調控全身鞘脂穩(wěn)態(tài)來重編程衰老相關代謝，從而增強對年齡相關運動能力下降的抵抗力。
論文鏈接：
1. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415311
2. https://www.nature.com/articles/s41467-023-36543-8
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