阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗稱"老年癡呆癥"，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病，患者通常會(huì)出現(xiàn)以記憶力衰退、學(xué)習(xí)能力減弱為主的癥狀，并伴有情緒調(diào)節(jié)障礙以及運(yùn)動(dòng)能力喪失，極大地影響個(gè)人、家庭乃至社會(huì)的發(fā)展。然而，阿爾茨海默病的藥物研發(fā)卻一直伴隨著失敗，包括輝瑞、強(qiáng)生、羅氏在內(nèi)的國際制藥巨頭投入了百億美元資金研發(fā)，但鮮有成功。
直到 2021 年 6 月 7 日，FDA 宣布加速審批衛(wèi)材（Eisai）和渤健（Biogen）合作開發(fā)的抗體藥物 Aducanumab 上市，用于治療阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙（MCI）及輕度阿爾茨海默病。這是自 2003 年以來 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)阿爾茨海默癥治療新藥。然而，該藥物的獲批上市充滿爭議，其通過清除大腦中的 β-淀粉樣蛋白（Aβ）發(fā)揮治療作用，但有相當(dāng)比例的患者在治療后出現(xiàn)治療相關(guān)的腦出血--淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）。此后，F(xiàn)DA 又批準(zhǔn)了兩款旨在清除大腦中 Aβ 的抗體藥物--禮來（Eli Lilly）開發(fā)的 Donanemab 、衛(wèi)材（Eisai）和渤健（Biogen）合作開發(fā)的 Lecanemab，然而，這兩款藥物同樣存在 ARIA 副作用問題。
2025 年 8 月 7 日，Denali Therapeutics 的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Transferrin receptor-targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）的抗體轉(zhuǎn)運(yùn)載體--ATVcisLALA，將抗 β-淀粉樣蛋白抗體（anti-Aβ）突破血腦屏障遞送到大腦，增強(qiáng)了其在大腦中分分布以及在整個(gè)腦實(shí)質(zhì)中與淀粉樣蛋白斑塊的結(jié)合，且不會(huì)引發(fā)可能危及生命的副作用--淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（ARIA）。Denali 公司表示，目前公司正在推進(jìn) IND 申報(bào)前研究，計(jì)劃在明年進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
FDA 此前批準(zhǔn)的這三款靶向 β-淀粉樣蛋白（Aβ）的抗體藥物，Aducanumab、Donanemab 和 Lecanemab，并非直接作用于大腦，而是通過注射全身給藥，因此能夠通過血腦屏障（BBB）實(shí)際到達(dá)大腦的比例很小。
這些抗體藥物為何會(huì)導(dǎo)致 ARIA，有觀點(diǎn)認(rèn)為，這些抗體很少到達(dá)大腦組織內(nèi)的淀粉樣蛋白斑塊，而是在血管內(nèi)的淀粉樣蛋白周圍聚集，從而引發(fā)免疫反應(yīng)，損害血管并導(dǎo)致出血。
Denali 公司嘗試通過讓抗體穿越血腦屏障（BBB）來解決這一難題。通過受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)，是讓藥物穿越血腦屏障的一種有效策略，其中研究最深入的是轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR），TfR 負(fù)責(zé)將鐵這種重要營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)酱竽X中，這一過程可被用于向大腦遞送藥物。該公司此前曾開發(fā)了一種運(yùn)輸載體，通過在人 免疫球蛋白 G1 的 Fc 區(qū)域中引入 TfR 結(jié)合位點(diǎn)，從而增加了蛋白藥物在大腦中的暴露和腦實(shí)質(zhì)中的分布。
在這項(xiàng)最新研究中，Denali 公司開發(fā)了一種具有不對(duì)稱 Fc 突變（L234A/L235A 突變，簡稱為 LALA）的抗體轉(zhuǎn)運(yùn)載體--ATVcisLALA，用于將抗 β-淀粉樣蛋白抗體（anti-Aβ）遞送到大腦。該載體在降低轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）相關(guān)血液學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，仍保留了在體外誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬 β-淀粉樣蛋白（Aβ）以及在體內(nèi)減少淀粉樣蛋白斑塊的能力。
得益于其主要通過毛細(xì)血管穿透血腦屏障的特性，ATVcisLALA:Aβ 在腦實(shí)質(zhì)中呈現(xiàn)廣泛分布，且在動(dòng)脈中的定位顯著降低。與之形成鮮明對(duì)比的是，傳統(tǒng)抗 Aβ 抗體則集中于動(dòng)脈周圍血管空間，而這一區(qū)域正是血管淀粉樣蛋白沉積并可能觸發(fā)炎癥反應(yīng)及最終導(dǎo)致 ARIA 的部位。
值得注意的是，在 5xFAD 小鼠模型（一種血管淀粉樣蛋白顯著沉積的阿爾茨海默病模型）中，ATVcisLALA:Aβ 通過差異化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）遞送路徑，幾乎完全消除了通常伴隨抗 Aβ 抗體治療出現(xiàn)的 ARIA 樣病變和血管炎癥反應(yīng)。
傳統(tǒng)的抗 Aβ 抗體藥物通過腦脊液和血管周圍間隙（PVS）進(jìn)入大腦，而 PVS 是血管淀粉樣蛋白的所在之處，這會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)炎癥和 ARIA。而利用抗體轉(zhuǎn)運(yùn)載體（ATV）遞送的抗 Aβ 抗體藥物則通過毛細(xì)血管進(jìn)入血腦屏障，利用轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)來增強(qiáng)在腦實(shí)質(zhì)中的分布，這種進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同途徑增加了抗體藥物與大腦中淀粉樣蛋白斑塊的結(jié)合，從而減少了 ARIA 副作用。
值得一提的是，Denali 公司的這種基于轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）的方法，并不局限于 β-淀粉樣蛋白（Aβ），他們還開發(fā)了利用 TfR 將反義寡核苷酸（ASO）遞送到大腦靶向 tau 蛋白的療法，這兩種方法聯(lián)合，有望同時(shí)清除阿爾茨海默病中的兩種關(guān)鍵毒性蛋白。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads3204
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