在全世界范圍內(nèi)，乳腺癌是發(fā)病人數(shù)僅次于發(fā)病人數(shù)僅次于肺癌的第二大常見癌癥。乳腺癌患者如果病情停止發(fā)展，就可能進入緩解期，在緩解期，播散性癌細胞（disseminated cancer cell，DCC）仍可能從原發(fā)腫瘤處脫離并通過血液或淋巴系統(tǒng)擴散至身體其他部位（最常見于肺、骨骼和肝臟），并在這些部位潛伏并"休眠"數(shù)年乃至數(shù)十年之久，直到被觸發(fā)"蘇醒"，從而發(fā)生轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者死亡。因此，進一步了解是什么打破了這種"休眠"狀態(tài)，對于找到預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的方法至關(guān)重要。
在新冠疫情暴發(fā)的頭兩年，癌癥死亡率上升，這一現(xiàn)象不能完全歸因于新冠相關(guān)死亡或癌癥篩查及治療的延遲，這促使人們提出一個重要假設(shè)--肺部病毒感染會通過促使休眠 DCC 蘇醒發(fā)展成轉(zhuǎn)移灶，從而增加癌癥死亡率。
2025 年 7 月 30 日，科羅拉多大學(xué)的研究人員在 Nature 上發(fā)表了題為：Respiratory viral infections awaken metastatic breast cancer cells in lungs 的研究論文。
該研究表明，流感和新冠病毒感染會導(dǎo)致肺部的乳腺癌播散性癌細胞（DCC）從休眠中蘇醒，并快速增殖和轉(zhuǎn)移。這一試驗結(jié)果與在人類中觀察到的數(shù)據(jù)一致--與未感染新冠病毒的癌癥患者相比，感染新冠病毒會大幅增加癌癥相關(guān)死亡率和肺部轉(zhuǎn)移風(fēng)險。
這些發(fā)現(xiàn)突顯了呼吸道病毒感染對轉(zhuǎn)移性癌癥復(fù)發(fā)的巨大影響，為傳染病與癌癥轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系提供了新的見解。
我們知道，炎癥可引發(fā)癌細胞轉(zhuǎn)移，這提示我們，感染也可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。呼吸道病毒感染是一種常見現(xiàn)象，且與肺部炎癥有關(guān)。然而，這種炎癥是否會影響處于休眠狀態(tài)的癌細胞此前并未成為研究重點。
流感和 SARS-CoV-2 能夠引發(fā)強烈的肺部炎癥，促使免疫信號分子（細胞因子）的釋放，并招募免疫細胞（例如 T 細胞）來對抗感染。通常，這種炎癥是有益的，有助于結(jié)束感染，但它也可能損害肺部。通過這種損傷，流感和 SARS-CoV-2 也可能會加重心臟病以及哮喘等慢性肺部疾病。
在病毒引起的呼吸道感染期間產(chǎn)生的細胞因子之一是白細胞介素-6（IL-6）。它在宿主防御感染方面發(fā)揮重要作用，但也能促使癌細胞增殖并促進腫瘤生長。在病毒感染期間，T 細胞會被招募到呼吸道，對于終止感染以及建立防止再次感染的免疫力至關(guān)重要。其中，CD4+ T 細胞在控制炎癥和免疫反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用，并且具有抗腫瘤和促腫瘤的雙重作用。而一種被稱為 CD4+ 調(diào)節(jié)性 T 細胞的 CD4+ T 細胞亞群有助于抑制免疫介導(dǎo)的組織損傷。
之前有研究顯示，COVID-19 大流行與癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的增加有關(guān)。而流感會損害 CD8+ T 細胞功能（這種免疫細胞有助于控制病毒并限制腫瘤生長），從而促進肺癌及皮膚癌的發(fā)展。然而，目前尚不清楚呼吸道病毒感染對"休眠"的癌細胞的影響。
在這項最新研究中，研究團隊使用了兩種轉(zhuǎn)移性乳腺癌小鼠模型來研究流感引發(fā)的炎癥對癌細胞的影響。這些小鼠模型已知會在肺部形成播散性癌細胞（DCC）。這些 DCC 在重新激活前處于休眠狀態(tài)。研究團隊發(fā)現(xiàn)，在流感病毒感染 15 天后，這些小鼠肺部的 DCC 數(shù)量增加，這是由于細胞增殖增加所致。在研究的 9 個月期間，這些 DCC 在肺部一直處于增殖狀態(tài)。
接下來，研究團隊探究了可能促使這些 DCC 脫離休眠狀態(tài)的因素。流感感染后，DCC 中的 IL-6 水平上升，IL-6 依賴性信號通路被激活。為了檢驗 IL-6 是否是 DCC 脫離休眠狀態(tài)所必需的，研究團隊使用了一種經(jīng)過基因改造無法產(chǎn)生 IL-6 的乳腺癌小鼠模型。結(jié)果顯示，與能產(chǎn)生 IL-6 的小鼠相比，在這些經(jīng)過基因改造無法產(chǎn)生 IL-6小鼠在流感病毒感染后，增殖的 DCC 數(shù)量顯著減少。體外實驗中，用 IL-6 處理癌細胞可增加腫瘤大小，這表明了 IL-6 具有促腫瘤作用。
研究團隊注意到，在流感病毒感染 15 天后，肺部已經(jīng)幾乎檢測不到 IL-6，盡管如此，DCC 的活躍狀態(tài)卻仍持續(xù)了更長時間，這表明還有其他因素促進了 DCC 的增殖。
研究團隊進一步發(fā)，感染流感病毒后，CD4+ T 細胞被招募到 DCC 存在的肺部區(qū)域。當(dāng)耗盡 CD4+ T 細胞時，發(fā)現(xiàn)感染后 9 天增殖的 DCC 數(shù)量未發(fā)生改變，但在感染后 28 天增殖的 DCC 數(shù)量有所減少。
病毒感染促使先前不分裂的"休眠"癌細胞重新分裂增殖
這些發(fā)現(xiàn)表明，CD4+ T 細胞對于維持 DCC 從休眠狀態(tài)中蘇醒是必需的，但并非啟動這一過程所必需的。他們進一步探索了 CD4+ T 細胞可能的作用機制?；虮磉_分析顯示，耗盡 CD4+ T 細胞會導(dǎo)致 CD8+ T 細胞數(shù)量上升。鑒于 CD8+ T 細胞能夠殺死受感染細胞或癌細胞，研究團隊推測，CD4+ T 細胞限制了 CD8+ T 細胞控制 DCC 生長的能力。
研究團隊進一步探索了這種現(xiàn)象是否也存在于其他呼吸道病毒感染中。在 SARS-CoV-2 感染的小鼠模型中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，DCC 也存在類似的 IL-6 依賴的從休眠狀態(tài)中蘇醒的現(xiàn)象。研究團隊查閱了人類臨床數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫，英國生物樣本庫（包括所有癌癥類型）和 Flatiron Health 數(shù)據(jù)庫（僅乳腺癌），以評估處于癌癥緩解期的患者感染 SARS-CoV-2 后癌癥死亡風(fēng)險是否增加。結(jié)果顯示，與未感染 SARS-CoV-2 的癌癥患者相比，感染過 SARS-CoV-2 的癌癥患者的癌癥相關(guān)死亡風(fēng)險及肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險大幅增加。
這項研究打開了新的探索之門，突顯了呼吸道病毒感染對轉(zhuǎn)移性癌癥復(fù)發(fā)的巨大影響，為傳染病與癌癥轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系提供了新見解。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09332-0
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