代謝失調(diào)是癌癥的一個(gè)顯著特征。癌細(xì)胞會(huì)經(jīng)歷代謝重塑，以維持生物合成，從而在氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)有限的惡劣腫瘤微環(huán)境中生存下來，并逃避免疫監(jiān)視或藥物治療。
在癌癥代謝適應(yīng)應(yīng)激的過程中，一種不可或缺的調(diào)控因子是 AMPK，它也被稱為能量感應(yīng)器。AMPK 的激活會(huì)抑制脂質(zhì)和蛋白質(zhì)合成，刺激葡萄糖攝取、脂肪酸氧化以及線粒體和溶酶體的生成，共同維持能量和氧化還原平衡。AMPK 的失活則會(huì)抑制體內(nèi)腫瘤的進(jìn)展。因此，阻斷 AMPK 激活以使癌細(xì)胞失去能量感知，可能在能量應(yīng)激條件下從功能上抑制腫瘤生長，然而，目前尚缺乏可行的治療策略來實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。
2025 年 8 月 22 日，復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院李福明團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院分子細(xì)胞卓越科學(xué)創(chuàng)新中心/西湖大學(xué)季紅斌團(tuán)隊(duì)（米雯、薛云為共同第一作者）在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：α-ketoglutarate dictates AMPK protein synthesis for energy sensing in human cancers 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，代謝物 α-酮戊二酸（α-KG）通過 TET-YBX1 信號(hào)軸調(diào)控 AMPK 蛋白的合成，進(jìn)而調(diào)控人類特有的癌細(xì)胞能量感知能力并抵抗雙硫死亡（Disulfidptosis）。 因此，缺乏 α-KG 的癌細(xì)胞在能量應(yīng)激推薦下無法激活 AMPK，導(dǎo)致 NADPH 耗竭并引發(fā)雙硫死亡。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)靶向 AMPK 以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)能量應(yīng)激敏感性的癌癥療法奠定了基礎(chǔ)。
能量感應(yīng)器 AMPK 在應(yīng)激條件下促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活，然而，如何阻止 AMPK 的激活以抑制腫瘤進(jìn)展，目前仍不清楚。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，代謝物 α-酮戊二酸（α-KG）通過 TET-YBX1 信號(hào)軸調(diào)控 AMPK 的翻譯和 AMPK 蛋白的合成，這一機(jī)制可用于增強(qiáng)人類癌細(xì)胞對(duì)能量應(yīng)激的敏感性。
缺乏 α-KG 的細(xì)胞在葡萄糖饑餓條件下無法激活 AMPK，這會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中 NADPH 耗竭以及由此引發(fā)的二硫鍵交聯(lián)和細(xì)胞骨架重塑介導(dǎo)的細(xì)胞死亡--雙硫死亡（Disulfidptosis）。
從機(jī)制上來說，α-KG 不足會(huì)抑制 TET 依賴性轉(zhuǎn)錄 YBX1，而 YBX1 是一種 RNA 結(jié)合蛋白，對(duì)人類特有的 AMPK 蛋白合成是必需的。同樣，α-KG 的競爭性類似物，包括琥珀酸（succinate）和衣康酸（itaconate），也會(huì)抑制 YBX1-AMPK 信號(hào)軸，并使癌細(xì)胞對(duì)葡萄糖剝奪更加敏感。
最后，同時(shí)靶向致癌的 YBX1 和 GLUT1（葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體）可造成合成致死效應(yīng)，并在體內(nèi)抑制腫瘤生長。
總的來說，這項(xiàng)研究表明，α-酮戊二酸（α-KG）通過 AMPK 翻譯與能量感知相關(guān)聯(lián)，并提出靶向 α-KG-YBX1 依賴的 AMPK 翻譯，能夠使人類癌細(xì)胞對(duì)能量應(yīng)激更敏感，從而用于癌癥治療。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-025-02013-z
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