2024 年 7 月 16 日，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）徐滬濟(jì)教授聯(lián)合邦耀生物、華東師范大學(xué)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院的研究人員，在 Cell 期刊發(fā)表論文【1】，使用經(jīng)過 CRISPR 基因編輯改造的現(xiàn)貨通用型 CAR-T 細(xì)胞療法來成功治療了三名難治性自身免疫疾病患者。
徐滬濟(jì)教授因此入選了 Nature 評選的 2024 年度十大人物榜單（Nature's 10），Nature 在對該榜單的報道中提到，清華大學(xué)林欣教授創(chuàng)立的華夏英泰正在與徐滬濟(jì)團(tuán)隊(duì)合作開展通用型 T 細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的人體試驗(yàn)。
2025 年 8 月 27 日，這項(xiàng)研究在 Nature Medicine 期刊正式發(fā)布【2】。論文題為：Allogeneic CD19-targeting T cells for treatment-refractory systemic lupus erythematosus: a phase 1 trial（用于難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的同種異體 CD19 靶向的 T 細(xì)胞：一項(xiàng) 1 期試驗(yàn)）。論文通訊作者為徐滬濟(jì)教授，值得一提的是，徐教授是今年中國科學(xué)院院士有效候選人（提名人為西湖大學(xué)副校長、醫(yī)學(xué)院院長董晨院士）。
該研究率先將新型通用型 T 細(xì)胞療法--STAR-T 細(xì)胞（YTS109）應(yīng)用于重癥、難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）合并狼瘡性腎炎（LN）患者的臨床治療，結(jié)果顯示，該療法能夠誘導(dǎo)免疫重置和臨床緩解，包括腎臟結(jié)構(gòu)恢復(fù)，從而為重癥、難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并狼瘡性腎炎的患者提供一種有前景的治療方法。
目前，國內(nèi)外已批準(zhǔn)了多款自體 CD19 靶向的 CAR-T 細(xì)胞療法用于 B 細(xì)胞惡性腫瘤的治療，并展現(xiàn)了強(qiáng)大的治療效果。此外，其在臨床試驗(yàn)中被證明對自身免疫疾病同樣有效。然而，其廣泛使用仍受限于個性化生產(chǎn)、高昂的成本以及基于病毒載體的 CAR 隨機(jī)插入基因組所帶來潛在風(fēng)險的限制。
徐滬濟(jì)教授
為了克服這些挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了STAR-T細(xì)胞（YTS109），這是一種低免疫原性的同種異體 T 細(xì)胞產(chǎn)品，利用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)敲除了 TRAC、PD1、HLA-A、HLA-B 和 CIITA 基因，并將 CD19 靶向的合成 TCR 和抗原受體（synthetic TCR and antigen receptor，STAR）精確整合到 TRAC 位點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)生理性的、類似 TCR 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
作為一項(xiàng)多病種隊(duì)列試驗(yàn)的一部分，該論文涵蓋了所有入組的 5 名患有嚴(yán)重、難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）合并狼瘡性腎炎（LN）患者，這些患者首先接受了淋巴細(xì)胞耗竭治療，隨后按照每千克體重 3×10? STAR? T 細(xì)胞的劑量進(jìn)行細(xì)胞治療。主要終點(diǎn)指標(biāo)為安全性以及第 3 個月時的系統(tǒng)性紅斑狼瘡應(yīng)答指數(shù) 4（SRI-4）。次要終點(diǎn)指標(biāo)包括至第 6 個月時的臨床緩解情況和生活質(zhì)量結(jié)果。
結(jié)果顯示，YTS109 的耐受性良好，僅出現(xiàn)輕度的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），未出現(xiàn)移植物抗宿主?。℅vHD）。所有 5 名患者在第 3 個月時均達(dá)到 SRI-4 響應(yīng)，并持續(xù)至第 6 個月。5 名患者中有 4 名在第 6 個月時系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動評分迅速且持續(xù)降低（平均值從 31.30 降至 5.35），有 1 名患者在第 6 個月時出現(xiàn)輕度難治性復(fù)發(fā)。在細(xì)胞輸注后 6 個月，通過 4 項(xiàng)評估工具觀察到 5 名患者的生存質(zhì)量均有改善。腎活檢進(jìn)一步證實(shí)了炎癥消退和組織修復(fù)。
這些結(jié)果凸顯了 YTS109 良好的安全性和有效性，YTS109 能夠有效誘導(dǎo)免疫重置和臨床緩解，包括腎臟結(jié)構(gòu)恢復(fù)，從而為重癥、難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并狼瘡性腎炎的患者提供一種有前景的治療方法。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-3
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