有一個細胞因子靶點殺出重圍進入到了大眾視線。
要從今年6月下旬講起，當(dāng)時邁威生物的一則BD消息闖進了大眾視線，6月26日，邁威生物宣布與Calico Life Sciences達成獨家許可協(xié)議，將IL-11靶向療法（包括9MW3811）在除大中華區(qū)（中國大陸、香港、澳門和臺灣）以外所有區(qū)域內(nèi)的獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利授予后者。首付款2500萬美元，此外，總的里程碑付款5.71億美元，此外，還有階梯式的商業(yè)銷售分成。Calico Life Sciences帶著谷歌孫公司（alphabet子公司）的光環(huán)因此成名。
不過筆者認為，或許對于一個大家比較陌生的靶點，還是先把這個靶點介紹清楚，再去聊BD與交易對手方比較好。
01
IL-11靶點的發(fā)現(xiàn)與探索
首先是基因，人類IL-11基因位于19號染色體上，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成，編碼一個23kDa的蛋白質(zhì)，即為IL-11細胞因子，屬于IL-6家族成員，文獻將其稱之為?IL6?細胞因子家族中“一個難以捉摸的成員”。一開始大多數(shù)人認為這個靶點與血小板生成息息相關(guān)，然而，早在1997年，就有數(shù)據(jù)表明?IL11?的主要功能與造血無關(guān)。
這個觀點也隨著研究的逐步深入，逐漸有了較為明確的答案。在最近的研究中，對于IL-11基因缺失的小鼠、長期給予中和IL-11或IL-11RA?抗體的小鼠以及人類?IL-11RA?基因敲除的小鼠，均未報告IL11功能喪失對血細胞計數(shù)有影響，這與早期在IL-11RA基因缺失小鼠中觀察的結(jié)果一致。
盡管機制上如此，但是人們之所以會覺得它和血小板生成息息相關(guān)，也是有原因的：給小鼠、猴子和人類注射重組人IL-11 (rhIL-11)?可增加血小板計數(shù)。隨后在臨床試驗中該現(xiàn)象進一步得到了驗證：在化療引起的血小板減少癥患者中注射rhIL-11也發(fā)現(xiàn)可以增加血小板計數(shù)。有鑒于此，IL-11靶點迎來了它的第一個適應(yīng)癥：rhIL11（Oprelvekin）于1998年獲得FDA?批準(zhǔn)用于治療血小板減少癥。
這里我們再普及一個常識，如何去反映人類蛋白質(zhì)的功能？比較直觀的做法是進行相關(guān)的基因敲除，看被敲除后的生物會出現(xiàn)哪些性狀。例如上文中我們提到的，IL-11RA基因敲除的小鼠沒觀察到對血小板計數(shù)有影響。但是，IL11RA功能缺失（loss of function）患者可能患有以下疾?。猴B縫早閉、傳導(dǎo)性聽力損失、上頜發(fā)育不全、眼球突出、牙齒萌出延遲、脊柱側(cè)彎和關(guān)節(jié)松弛。
當(dāng)然，現(xiàn)在人們研究IL-11，肯定不止是研究這么淺層次的東西了。人們會研究它和各種疾病之間的關(guān)系，比較典型的是肺纖維化和心臟病。這里我們舉個簡單的貼近目前臨床的例子：心臟病。根據(jù)使用rhIL-11的研究，IL-11最初被認為有心臟保護作用，然而，在2017年發(fā)現(xiàn)IL-11會導(dǎo)致心臟纖維化和功能障礙，并且如果用抗體阻斷IL-11的話，可以降低心臟纖維化程度。這也導(dǎo)致了一系列和心臟有關(guān)的癥狀：心律失常，心力衰竭等。急性房性心律失常是患者使用rhIL-11時最常見的副作用，在接受rhIL-11治療的患者中，血清BNP水平可達到診斷心力衰竭的水平。
除此之外，很多國內(nèi)外研究者也對IL-11與癌癥的關(guān)系做過研究，發(fā)過很多論文，其中大部分還是討論信號通路與癌癥之間的關(guān)系，舉個比較生澀的例子：LKB1是一種已證實的腫瘤抑制因子，IL-11介導(dǎo)將會使得LKB1失活，在該通路下，抑制腫瘤的因子失活，將會導(dǎo)致AMPK失活和mTOR?激活，然后將會導(dǎo)致癌細胞增殖。其余研究很多也很雜，這里不展開討論。
02
IL-11與抗衰老
那么我們來討論一個新的問題，Calico Life Sciences，它可是有名的研究抗衰老的公司。那么IL-11會不會和抗衰老有關(guān)？
在早期研究IL-11的過程中，研究者偶然觀察到IL-11在老年嚙齒動物組織中上調(diào)，這一發(fā)現(xiàn)讓研究者猜想IL-11與衰老有正相關(guān)的關(guān)系，于是促成了一項為期六年（2017-2023）的研究，探討IL11與健康壽命和壽命的關(guān)系。在此期間，研究者發(fā)現(xiàn)IL-11屬于衰老相關(guān)分泌表型，并且能夠直接刺激肺成纖維細胞和上皮細胞的衰老。
這項研究的論文在2023年發(fā)表，其中寫到了與生物年齡最密切相關(guān)的生物標(biāo)志物包括表觀遺傳時鐘、端粒長度和線粒體DNA (mtDNA)?拷貝數(shù)，之后，研究者使用使用肝臟特異性表觀遺傳時鐘來預(yù)測兩歲IL-11RA1 -/-和野生型小鼠的實際年齡，看看IL-11RA缺失是否能延緩衰老。結(jié)果估計，IL-11RA1 -/-基因型的小鼠比野生型小鼠的實際年齡年輕55周，如圖所示，差異非常明顯。
（圖片來源：Inhibition of an immunometabolic axis of mTORC1 activation extends mammalian healthspan）
之后更加有意思的結(jié)果是，IL-11-/-小鼠可免受年齡相關(guān)的肥胖和虛弱的影響，到了年齡不發(fā)胖。與年老野生型小鼠相比，年老雌性IL-11 -/-小鼠顯得更瘦，體重更輕(相比而言低27%)，脂肪量更少(相比而言低72%)，但瘦體重保持不變。如圖所示。
（圖片來源：Inhibition of an immunometabolic axis of mTORC1 activation extends mammalian healthspan）
除此之外，刪除IL-11可改善年老小鼠的新陳代謝。IL-11-/-小鼠的膽固醇，甘油三酯這些水平相比野生型小鼠都更低。
總而言之，IL-11抑制具有顯著的非代謝益處，包括減少前庭功能障礙、視力喪失、皮毛色素脫失和肌肉減少癥：這提示在整個生物體層面，它的抑制會使得健康壽命均有所改善。
nature portfolio在去年也發(fā)了一篇相關(guān)的論文——《Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan》，進一步強化了IL-11抗衰老的觀點。
這里我們選擇IL-11可以直接延長壽命的章節(jié)去看：研究者以75周齡雄性和雌性小鼠為研究對象，去研究IL-11抑制對小鼠晚年壽命的影響。這些小鼠被分配接受每月注射抗IL-11或IgG直至死亡。
最后結(jié)果表明，匯總分析顯示，接受抗IL-11治療的小鼠壽命顯著延長：中位壽命上，IgG對照組為120.9周；X203（一種抗IL-11抗體）組為155.6周。此外，IL-11缺失型小鼠腫瘤患病率顯著下降：野生型小鼠方面，84只小鼠中有49只患有腫瘤；IL-11?/?小鼠方面，25只小鼠中有3只患有腫瘤。
大致情況就是如此，從動物實驗層面，已經(jīng)基本驗證了IL-11抗衰老的特性。
03
Calico Life Sciences情況
Calico是加州人壽公司的縮寫，2013年成立，2015?年，它與谷歌的其他姊妹部門一起并入Alphabet。眾所周知，抗衰老的研究是一項曠日持久的研究，目前人類對這方面的認識尚很淺薄。Calico表示，該公司的目標(biāo)是專注于長期科學(xué)研究，預(yù)計在10年或更長時間內(nèi)不會產(chǎn)生成果，因此在成立后的頭五年沒有任何可報告的內(nèi)容。
不過它并不缺少合作對象。2014年，Calico和AbbVie宣布開展一項研發(fā)合作，重點關(guān)注衰老以及與年齡相關(guān)的疾病，例如神經(jīng)退行性疾病和癌癥。截至2021年，兩家公司已承諾為該合作投資超過10億美元。2023年10月，兩家公司在nature上發(fā)表了臨床前研究結(jié)果，表明由AbbVie和?Calico聯(lián)合開發(fā)的PTPN2/N1磷酸酶抑制劑——ABBV-CLS-484僅在小鼠中引發(fā)癌癥和免疫細胞的強大雙重反應(yīng)。它也是是第一個進入癌癥臨床試驗的活性位點磷酸酶抑制劑。?
關(guān)于與邁威生物的合作，Calico這里并沒有披露太多細節(jié)。
結(jié)語：邁威生物的9MW3811如果真的有著抗衰老的潛力，那么這將成為一個顛覆性的藥物，實現(xiàn)人類一直以來想要實現(xiàn)的長壽夢想。當(dāng)然，作為一個first in class藥物，臨床試驗還需要做曠日持久的時間，不會在短期內(nèi)看到結(jié)果。
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