蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（Protein-protein interaction，PPI）是所有關(guān)鍵生物過程的核心。因此，設計出能夠精準結(jié)合特定蛋白質(zhì)的結(jié)合蛋白（Binder），是蛋白質(zhì)設計領域的圣杯。然而，由于決定蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)特征的復雜性，使其設計頗具挑戰(zhàn)性，傳統(tǒng)方法往往需要耗時數(shù)月，成功率卻不足 1%。
而現(xiàn)在，Nature 期刊最新發(fā)表的一篇論文中提出的 BindCraft 技術(shù)徹底顛覆了這一局面--僅需一次計算設計，甚至無需實驗優(yōu)化，即可獲得高效結(jié)合蛋白，成功率高達 10%-100%！
該研究于 2025 年 8 月 27 日發(fā)表于 Nature 期刊，論文題為：One-shot design of functional protein binders with BindCraft。論文作者來自洛桑聯(lián)邦理工學院和麻省理工學院等機構(gòu)。
該研究開發(fā)了一個名為 BindCraft 的蛋白質(zhì)從頭設計平臺，可實現(xiàn)功能性結(jié)合蛋白的一次性設計。這是一個開源且自動化的從頭設計蛋白質(zhì)結(jié)合劑的流程，其成功率在 10%-100% 之間。BindCraft 利用 AlphaFold2 的權(quán)重來生成具有納摩爾級的高親和力的蛋白結(jié)合劑，無需進行高通量篩選或?qū)嶒瀮?yōu)化，即使在沒有已知結(jié)合位點的情況下也是如此。
使用 BindCraft，研究團隊成功設計出了靶向一系列具有挑戰(zhàn)性的靶標的結(jié)合劑，包括細胞表面受體、常見過敏原、從頭設計的蛋白質(zhì)以及多結(jié)構(gòu)域核酸酶（例如CRISPR-Cas9）。研究團隊通過降低患者來源樣本中 IgE 對樺樹花粉過敏原的結(jié)合、調(diào)節(jié) Cas9 基因編輯活性以及降低食源性細菌腸毒素的細胞毒性，展示了這些從頭設計的蛋白結(jié)合劑的功能和治療潛力。最后，研究團隊利用設計的細胞表面受體特異性結(jié)合蛋白來重新定向腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼，以實現(xiàn)靶向基因遞送。這項研究在計算設計方面朝著"one design-one binder"的方法邁出了重要的一步，在治療學、診斷學和生物技術(shù)領域具有巨大的潛力。
BindCraft 的核心突破在于逆向改造蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測 AI 模型--AlphaFold2。傳統(tǒng)方法需人工設計數(shù)百萬候選分子，再進行進一步篩選，而 BindCraft 直接通過反向傳播算法，讓 AI 從目標蛋白結(jié)構(gòu)"倒推"出匹配的全新結(jié)合蛋白。
BindCraft 通過動態(tài)建模（靶點與結(jié)合蛋白同步優(yōu)化結(jié)構(gòu)）、智能進化（用神經(jīng)網(wǎng)絡迭代優(yōu)化蛋白表面氨基酸）、雙重過濾（AlphaFold 置信度+物理規(guī)則雙重質(zhì)檢，淘汰不可靠設計）實現(xiàn)設計效率的顯著提升。成功率高達 10%-100%，平均可達 46.3%，設計的結(jié)合蛋白的結(jié)合強度可達納摩爾級，相當于抗體藥物水平。
為了驗證 BindCraft 設計的結(jié)合蛋白的實際效果，研究團隊對細胞表面受體、常見過敏原、從頭設計的蛋白質(zhì)以及多結(jié)構(gòu)域核酸酶（例如CRISPR-Cas9）進行了一系列設計和測試。
1、設計抗體藥物：研究團隊針對具有治療意義的細胞表面受體設計了結(jié)合蛋白，包括 PD-1、PD-L1、IFNAR2、CD45 等，無需進行大量設計和篩選，即可找到親和力達納摩爾級別的結(jié)合蛋白，有望加速抗體藥物開發(fā)。
2、阻斷過敏原：研究團隊針對常見的過敏問題進行了研究，針對樺樹花粉過敏原 Bet v1 設計的結(jié)合蛋白，成功插入了其抗原口袋，患者血清測試顯示阻斷 50% 過敏抗體結(jié)合；針對塵螨過敏原 Der f7 和 Derf21 設計的結(jié)合蛋白，精準覆蓋了致病表位，晶體結(jié)構(gòu)證實與設計模型誤差僅 0.3 納米。
3、調(diào)控 CRISPR 基因編輯：針對基因編輯工具 CRISPR-Cas9 的脫靶風險，研究團隊使用 BindCraft 設計了全新抑制蛋白，結(jié)果顯示，設計蛋白能夠精準結(jié)合到 Cas9 的 REC1 核酸結(jié)合域，細胞實驗證實，其顯著降低了 CRISPR-Cas9 對 HEK293 細胞的基因編輯活性。
4、中和致命細菌毒素：針對食物中毒病原體產(chǎn)氣莢膜梭菌的穿孔毒素 CpE，設計蛋白鎖定了細胞表面受體 CLDN1，從而阻斷了毒素結(jié)合位點。細胞實驗證實，其完全消除了毒素導致的細胞死亡，效果等同天然抑制劑。
5、改造 AAV：為了提高 AAV 的基因遞送能力，研究團隊使用 BindCraft 設計了靶向 HER2 和 PD-L1 的微型結(jié)合蛋白，將其整合到 AAV 衣殼，這種改造的 AAV 能夠特異性靶向表達這兩種蛋白的癌細胞。
總的來說，BindCraft 不僅解決了蛋白質(zhì)設計領域長期以來的成功率瓶頸，更在過敏治療、基因編輯安全調(diào)控、中和致命毒素、靶向基因治療等場景給出直接解決方案。此外，研究團隊開源了該技術(shù)，讓普通實驗室也能過設計定制蛋白質(zhì)。這項研究在計算設計方面朝著"one design-one binder"的方法邁出了重要一步，有望重塑藥物開發(fā)、疾病診斷和治療以及生物技術(shù)領域的未來。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09429-6
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