藥王的煩惱

       這位“三代EGFR-TKI藥王”的日子已不復(fù)當(dāng)初的從容。EGFR突變NSCLC戰(zhàn)場(chǎng)上，危機(jī)四伏。其中，最 具威脅的挑戰(zhàn)者來自強(qiáng)生的埃萬妥單抗+拉澤替尼。

       2024年強(qiáng)生公布的III期MARIPOSA研究結(jié)果顯示，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼組合在EGFR突變NSCLC中實(shí)現(xiàn)中位PFS 25.8個(gè)月，相較奧希替尼的16.7個(gè)月，延長(zhǎng)近9個(gè)月，并使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低30%。目前，該聯(lián)合療法已經(jīng)獲得FDA與EMA批準(zhǔn)，正面叫板奧希替尼。

       讓奧希替尼感到壓力的，不僅是該競(jìng)品在延長(zhǎng)生存期上的優(yōu)勢(shì)，而是在解決耐藥問題上的表現(xiàn)。

       此前CHRYSALIS研究擴(kuò)增隊(duì)列數(shù)據(jù)顯示，拉澤替尼聯(lián)合埃萬妥單抗治療奧希替尼耐藥且未接受過化療的患者，客觀緩解率達(dá)36%。

       其中，對(duì)于存在明確EGFR/MET耐藥變異的患者，如EGFR C797S、MET擴(kuò)增、MET 14外顯子跳躍突變的患者客觀緩解率達(dá)47%。

       不過，該組合也存在短板。輸液反應(yīng)、皮疹等副作用明顯，且總生存期最終數(shù)據(jù)未公布，依賴注射的給藥方式也降低了患者依從性。

       除了要面對(duì)層出不窮的對(duì)手，EGFR-TKIs耐藥也是奧希替尼無法回避的問題。雖然以?shī)W希替尼為代表的三代EGFR-TKI出現(xiàn)，克服了因T790M突變引起的敏感性降低問題，但耐藥的產(chǎn)生還是不能避免。

       真實(shí)世界中奧希替尼繼發(fā)耐藥機(jī)制更復(fù)雜。15%的患者存在MET擴(kuò)增，HER2變異，IGF1R通路的激活，AXL上調(diào)等旁路路徑激活。

       更嚴(yán)重是，多種耐藥機(jī)制常同時(shí)存在，形成“異質(zhì)耐藥克隆”，導(dǎo)致單一藥物在耐藥后期幾乎失效。

       異質(zhì)性耐藥問題，同樣波及了奧希替尼在新輔助治療中的應(yīng)用。

       過去幾年，可切除NSCLC的手術(shù)治療進(jìn)展甚微。新輔助治療被認(rèn)為是延長(zhǎng)可切除NSCLC患者生存時(shí)間的一種關(guān)鍵路徑。

       把奧希替尼提前到手術(shù)前，試圖在早期治療微轉(zhuǎn)移疾病，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，然而現(xiàn)實(shí)數(shù)據(jù)給出的卻不是“驚喜”。

       無論是NEOS，還是JCO 2期研究均指向同一結(jié)果：客觀緩解率與術(shù)后持平（ORR 44~71%），病理緩解不足（MPR 10~24%，pCR 0~3.6%）。

       顯然，奧希替尼單藥并未在可手術(shù)人群中復(fù)制晚期“壓倒性療效”，反而提前暴露了C797X、TP53突變耐藥窗口。

       在病理緩解這一硬終點(diǎn)上，CheckMate 816研究中，納武利尤單抗+化療組合已把pCR提高到24%，MPR拉到37%。

       總而言之，面對(duì)激烈的競(jìng)爭(zhēng)，奧希替尼必須持續(xù)升級(jí)。

       面對(duì)重重壓力，奧希替尼選擇以聯(lián)合療法尋求突破。從最近幾年的臨床試驗(yàn)來看，奧希替尼把聯(lián)合做到了極 致，在多個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)同步打響聯(lián)合革命。

       為了擺脫耐藥的困境，奧希替尼首先想到的是與現(xiàn)有的藥物進(jìn)行“互補(bǔ)”組合。

       奧希替尼的出現(xiàn)，很大程度解決了吉非替尼這類一代EGFR-TK1因T790M耐藥的問題，其實(shí)反過來，吉非替尼對(duì)奧希替尼 C797S耐藥也有活性。

       帶著這個(gè)想法，一項(xiàng)吉非替尼聯(lián)用奧希替尼的臨床研究自2017年就啟動(dòng)了。中期實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，雙TKI組合副作用可耐受，ORR為89%。

       除了EGFR-TKI內(nèi)部的聯(lián)合，奧希替尼聯(lián)合療法的另一個(gè)核心思路是“靶點(diǎn)累積”。典型如與賽沃替尼的聯(lián)用，針對(duì)奧希替尼治療后或術(shù)后MET擴(kuò)增這一耐藥路徑。

       從SACHI中國(guó)3期臨床結(jié)果來看，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼組患者經(jīng)研究者評(píng)估的PFS顯著延長(zhǎng)（8.2個(gè)月vs4.5個(gè)月），ORR更高（63.2% vs 36.2%）。

       前不久，該組合已在中國(guó)獲批，用于EGFR突變+MET擴(kuò)增患者。

       而與TROP2 ADC 德達(dá)博妥單抗（Dato-DXd）的合作，是奧希替尼解決難治性問題的新思路，即不依賴耐藥機(jī)制，而尋求藥物的普適性聯(lián)合。

       在今年的ELCC大會(huì)上，Dato-DXd聯(lián)合奧希替尼治療進(jìn)展的EGFR突變晚期NSCLC患者的臨床結(jié)果引人注目。

       在68例療效可評(píng)估患者中，奧希替尼聯(lián)合6mg/kg Dato-DXd的中位PFS為11.7個(gè)月，且治療9個(gè)月時(shí)的持續(xù)緩解率高達(dá)64%。

       Dato-DXd與奧希替尼的聯(lián)合策略并非全新概念，此前艾伯維的ADC藥物Teliso-V與奧希替尼聯(lián)合時(shí)也證實(shí)能增強(qiáng)療效。

       兩者共同印證了TKI+ADC聯(lián)合模式在難治性耐藥場(chǎng)景中的獲益潛力，也進(jìn)一步拓寬了奧希替尼療法的應(yīng)用邊界，但奧希替尼的聯(lián)合遠(yuǎn)不止于此。

       面對(duì)強(qiáng)生的正面硬剛，阿斯利康必須回應(yīng)，而其選擇的是與化療聯(lián)合。

       7月21日，阿斯利康宣布，奧希替尼聯(lián)合化療在一線局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者中，與單獨(dú)使用奧希替尼相比，OS顯著改善，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%。

       該組合的成功源于多重效應(yīng)累積。培美曲塞對(duì)EGFR突變型肺癌有協(xié)同作用，可清除奧希替尼難以觸及的EGFR野生型耐藥克隆，同時(shí)奧希替尼安全性容忍度高，能兼容化療耐受。

       相比之下，強(qiáng)生組合的毒性問題和注射給藥劣勢(shì)，更凸顯了奧希替尼“口服+化療”方案的依從優(yōu)勢(shì)。

       奧希替尼的聯(lián)合探索不僅局限于進(jìn)展期治療，其在新輔助階段的布局也正在嘗試改寫肺癌治療路徑。

       6月2日，NeoADAURA研究在ASCO以口頭報(bào)告形式公布。

       研究顯示，奧希替尼無論單藥還是聯(lián)合化療，在術(shù)前治療中的MPR均顯著優(yōu)于單純化療組：分別為26%、25%、2%，pCR率也達(dá)到9%（單藥）和4%（聯(lián)合組），遠(yuǎn)超傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。

       這是首次有TKI藥物在術(shù)前階段展現(xiàn)清晰的病理改善信號(hào)，意味著奧希替尼將疾病控制窗口前移，有望在新輔助治療中打開新一輪增長(zhǎng)曲線。

       顯然，阿斯利康的野心，是讓奧希替尼從單一EGFR-TKI進(jìn)化為肺癌聯(lián)合治療平臺(tái)。

       從2023年啟動(dòng)的“肺癌靶向聯(lián)合科研合作專項(xiàng)”來看，正是以?shī)W希替尼為基礎(chǔ)，目前已經(jīng)與3家國(guó)內(nèi)藥企達(dá)成了合作，10多家藥企提出了合作申請(qǐng)。而如果查看相關(guān)臨床情況，目前共有20余項(xiàng)奧希替尼聯(lián)合療法項(xiàng)目正在推進(jìn)。

       如上圖所示，相當(dāng)一部分的試驗(yàn)申請(qǐng)機(jī)構(gòu)并非阿斯利康，而是多家藥企或醫(yī)院探索更多聯(lián)合路徑。這不僅反映了奧希替尼在臨床中的核心地位，也側(cè)面證明其“平臺(tái)化潛力”獲得了產(chǎn)業(yè)端的普遍認(rèn)可。

       而在一眾聯(lián)合路徑中，ADC對(duì)NSCLC來說仍是相對(duì)較新的治療方向，但其特有的靶向殺傷機(jī)制，為聯(lián)合療法提供了更大空間。

       小分子TKI與ADC之間毒性幾乎沒有重疊，這使得兩者在聯(lián)合治療中更容易實(shí)現(xiàn)安全性與療效之間的平衡。奧希替尼聯(lián)合Dato-DXd的多項(xiàng)研究正在驗(yàn)證這一點(diǎn)。

       在阿斯利康主導(dǎo)的ORCHARD平臺(tái)研究中，納入了一線奧希替尼治療后進(jìn)展的EGFR突變患者，接受奧希替尼聯(lián)合不同劑量的Dato-DXd治療。結(jié)果顯示，6 mg/kg組患者的中位PFS達(dá)11.7個(gè)月，ORR為36%，治療9個(gè)月時(shí)的持續(xù)緩解率高達(dá)64%，部分患者療效持續(xù)超過20個(gè)月。

       更進(jìn)一步的III期試驗(yàn)也在推進(jìn)之中。在TROPION-Lung15研究中，奧希替尼聯(lián)合Dato-DXd將與化療方案進(jìn)行正面對(duì)比，檢驗(yàn)其在奧希替尼耐藥人群中的替代潛力。

       而在剛剛啟動(dòng)的TROPION-Lung14中，該組合更是直接進(jìn)入EGFR突變NSCLC的一線治療賽道，若取得陽(yáng)性結(jié)果，或改變EGFR突變晚期NSCLC一線治療格局。

       ORCHARD的延伸研究，再次證明阿斯利康并不滿足于將Dato-DXd作為奧希替尼的“耐藥補(bǔ)丁”，而是建立覆蓋一線到進(jìn)展期的完整聯(lián)合策略。

       值得一提的是，2025年6月，F(xiàn)DA已授予該組合優(yōu)先審評(píng)資格，用于既往奧希替尼治療后進(jìn)展的EGFR突變晚期NSCLC患者，結(jié)果順利或?qū)⒊蔀樵擃I(lǐng)域首個(gè)獲批的TKI+ADC組合。

       而lung 02這項(xiàng)Ib期研究聚焦于無EGFR/ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC患者，評(píng)估TROP2 ADC（Dato-DXd）聯(lián)合帕博利珠單抗±含鉑化療的一線療效與安全性。盡管尚處早期階段，但已有數(shù)據(jù)提示該組合有望為無驅(qū)動(dòng)突變?nèi)巳簬硇碌闹委煓C(jī)會(huì)。

       這一策略也為未來的更多組合療法打開了想象空間，阿斯利康對(duì)奧希替尼的定位早已不再是“經(jīng)典TKI”，而是一個(gè)向各類新機(jī)制延展的“靶向平臺(tái)”。

       阿斯利康此前發(fā)布的2030戰(zhàn)略展望中，奧希替尼被明確列為“關(guān)鍵增長(zhǎng)藥物”之一，其作為多靶點(diǎn)組合研究的核心支點(diǎn)，連接靶向、ADC、化療甚至免疫治療持續(xù)參與20多項(xiàng)全球多中心臨床研究。

       對(duì)于奧希替尼來說，這不僅意味著走出單藥壽命的焦慮，其在多個(gè)聯(lián)合方向的探索，從耐藥補(bǔ)救到一線沖鋒，從晚期到新輔助，也正在構(gòu)成肺癌治療生態(tài)進(jìn)化史的一個(gè)核心。

       奧希替尼的故事，還遠(yuǎn)沒有結(jié)束。畢竟，能夠定義王者的從來不是王座，而是進(jìn)化力。