水是生命之源，在制藥行業(yè)更是"質量之源"--從原料溶解到設備清洗，制藥用水的品質直接影響藥品的安全性和有效性。然而，在GMP嚴格監(jiān)管下，制藥用水系統(tǒng)的驗證與維護往往面臨高成本、長周期、嚴標準的挑戰(zhàn)：高溫循環(huán)能耗居高不下，微生物控制與流速管理需持續(xù)投入，傳統(tǒng)驗證方法效率低下，如何在保障合規(guī)的前提下實現(xiàn)降本增效，成為藥企高質量發(fā)展的主題，住房和城鄉(xiāng)建設部主導制定的《醫(yī)藥生產(chǎn)用水系統(tǒng)通用規(guī)范》征求意見稿應運而生，為制藥用水系統(tǒng)的日常維護及企業(yè)驗證過程提供了明確依據(jù)和參考指南。本文將系統(tǒng)介紹醫(yī)藥生產(chǎn)用水驗證的全過程，包括設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ），幫助制藥人全面理解這一重要質量保證體系。
一、制藥用水系統(tǒng)的分類
在GMP藥廠中，生產(chǎn)用水被稱為制藥用水或工藝用水，其根據(jù)不同的使用范圍被細分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。每種類型的制藥用水都有其特定的適用場景和質量要求，常見類型如下表。
二、制藥用水系統(tǒng)確認主要重點關注項目
根據(jù)《醫(yī)藥生產(chǎn)用水系統(tǒng)驗證規(guī)范》，醫(yī)藥生產(chǎn)用水系統(tǒng)必須進行確認與驗證，其范圍和程度應基于風險評估結果確定。當系統(tǒng)發(fā)生變更或定期質量回顧分析發(fā)現(xiàn)問題時，企業(yè)應進行再確認或再驗證。驗證工作應遵循"質量源于設計"（QbD）理念，通過生命周期管理確保水系統(tǒng)始終處于受控狀態(tài)。驗證不是一次性活動，而是貫穿系統(tǒng)設計、安裝、運行和維護全過程的持續(xù)質量保證措施。制藥用水系統(tǒng)確認主要項目和可接受標準如下：
1.設計確認（DQ）
設計確認是驗證的第一步，目的是確保系統(tǒng)設計符合用戶需求和法規(guī)要求。DQ建議重點關注以下內容（示例）：
在進行設計確認（DQ）時，建議重點關注以下內容：
(1) 首先，用戶需求說明（URS）是整個驗證工作的基石，應明確水質標準（如藥典要求）、產(chǎn)能需求、系統(tǒng)功能等關鍵參數(shù)，確保其詳細且可測量。
(2) 其次，對設計文件進行細致審查，包括工藝流程圖（P&ID）、設備選型、控制系統(tǒng)設計等，以確保設計能夠完全滿足URS的要求。
(3) 在系統(tǒng)關鍵點評估方面，需重點關注純化水、注射用水和純蒸汽的制備能力，材質選擇（通常要求316L不銹鋼，且經(jīng)過電拋光處理），儲存和分配系統(tǒng)的設計參數(shù)（如容量、流速、溫度等），以及防止微生物滋生的關鍵設計（如坡度、死角控制、可排盡性等）。此外，還需評估取樣點位置的合理性，生物膜風險控制措施，以及純蒸汽系統(tǒng)的特殊要求（如支管引出點、疏水閥位置）。
(4) 最后，要確認清洗和消毒方案是否完善，確保系統(tǒng)設計能夠支持有效的清洗消毒程序，包括CIP（在線清洗）和SIP（在線滅菌）功能。設計確認完成后，應形成正式報告，詳細記錄所有審查結果和必要的設計變更，為后續(xù)的驗證工作提供依據(jù)。
2.安裝確認（IQ）
安裝確認目的是驗證系統(tǒng)已按照批準的設計規(guī)范正確安裝。IQ建議重點關注以下內容（示例）：
在進行安裝確認（IQ）時，建議重點關注以下內容：
(1) 首先，核查安裝條件，確保安裝環(huán)境（如廠房、公用系統(tǒng)）符合要求。
(2) 其次，檢查技術文件的完整性，包括設備手冊、安裝指導文件等。接著，審查關鍵安裝記錄，如管道系統(tǒng)的規(guī)格、焊接記錄（包括焊工資質、焊接參數(shù)、內窺鏡檢查報告），以及與水質直接接觸部件的材質證書、壓力測試報告和儀表校準證書。同時，對系統(tǒng)安裝合規(guī)性的關鍵點進行核算或核查，包括儲罐噴淋球覆蓋率測試、呼吸器完整性測試、閥門類型和安裝方向、死角核查（通常要求<3D原則）、坡度確認（通?！?%）以及取樣閥位置合理性。
(3) 最后，檢查驗收測試報告，包括工廠驗收測試（FAT）和現(xiàn)場驗收測試（SAT）結果。安裝確認過程中，應詳細記錄所有檢查結果，并對發(fā)現(xiàn)的偏差進行分析和處理，確保安裝工作符合設計要求和法規(guī)標準。
3.運行確認（OQ）
運行確認旨在證明系統(tǒng)能夠在設計范圍內正常運行。OQ建議重點關注以下內容（示例）：
在進行運行確認（OQ）時，建議重點關注以下內容：
(1) 首先，確認用戶需求和安裝確認報告已準確無誤，確保系統(tǒng)安裝符合設計要求。
(2) 其次，核查標準操作規(guī)程（SOP）、操作手冊、維護手冊和取樣方案等文件是否已準備就緒，為系統(tǒng)的運行和維護提供明確指導。同時，檢查操作和維護人員的培訓記錄，確保他們具備必要的操作技能和知識。在控制系統(tǒng)測試方面，需驗證訪問權限設置、關鍵參數(shù)報警功能（如電導率、TOC超標報警）以及數(shù)據(jù)記錄和存儲功能是否正常。關鍵運行參數(shù)驗證包括系統(tǒng)產(chǎn)能、循環(huán)系統(tǒng)流速、溫度維持能力（注射用水通常>70℃循環(huán)）、在線監(jiān)測參數(shù)（TOC、電導率）的準確性以及純蒸汽質量（不凝性氣體、過熱度、干度）。
(3) 此外，還需驗證在線清洗（CIP）和在線消毒（如巴氏消毒、純蒸汽滅菌）的效果。運行確認應在模擬正常生產(chǎn)條件下進行，全面驗證系統(tǒng)在各種工況下的穩(wěn)定性，確保其能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質量要求的用水。
4.性能確認（PQ）
性能確認是驗證的最后階段，目的是證明系統(tǒng)能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)符合質量要求的水。PQ建議重點關注以下內容（示例）：
在進行性能確認（PQ）時，建議重點關注以下內容，性能確認分為三個階段：
(1) 第一階段至少持續(xù)兩周，系統(tǒng)應連續(xù)運行。在此階段，需審查運行確認報告，確保系統(tǒng)運行參數(shù)在規(guī)定范圍內，包括消毒、清洗程序和范圍。同時，評估操作、清潔、維護過程是否符合標準操作規(guī)程，檢查污染控制策略和取樣計劃的合理性。對水質檢測關鍵點及關鍵指標進行全面監(jiān)測，包括制備機組進水和出水水質、各單元操作輸出水質、儲存罐內水質、主循環(huán)系統(tǒng)和子循環(huán)系統(tǒng)回水管水質、獨立循環(huán)系統(tǒng)中的使用點前后水質以及使用點出口水質，重點檢測總有機碳、電導率、微生物和內毒素（注射用水）。此外，制定警戒限和糾偏限，并明確超限度后的應對措施。
(2) 第二階段在第一階段合格后進行，至少再持續(xù)兩周，系統(tǒng)繼續(xù)連續(xù)運行。在此階段，重復第一階段的所有檢測項目，驗證按標準操作規(guī)程運行的結果與用戶需求說明的一致性。根據(jù)第一階段的數(shù)據(jù)，調整取樣計劃，確定警戒限和糾偏限，并起草確認報告初稿。
(3) 第三階段至少持續(xù)十二個月，主要關注數(shù)據(jù)庫的建立和維護，分析季節(jié)因素對數(shù)據(jù)的影響趨勢，驗證在線取樣分析與離線取樣分析的等效性。基于長期數(shù)據(jù)，確立最終的警戒限和糾偏限，完成正式版確認報告或驗證報告，并制定正式版取樣計劃。性能確認應確保系統(tǒng)在長時間運行中持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質量要求的用水，為藥品生產(chǎn)的用水安全提供有力保障。
參考文獻
[1] 中國藥典委員會官網(wǎng)、住房和城鄉(xiāng)建設部官網(wǎng)等
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