2025年8月15日，輝瑞(PFE)的股價在盤前交易中悄然爬升2%，資本市場的微笑卻掩蓋著一個殘酷事實--就在同一天，該公司宣布其鐮狀細胞?。⊿CD）關鍵藥物inclacumab三期臨床THRIVE-131研究徹底失敗--241名患者的血管阻塞危象數(shù)據(jù)，成為壓垮駱駝的最后一根稻草。

       這已是輝瑞在SCD戰(zhàn)場遭遇的"三連敗"：

       o 9個月前，拳頭產(chǎn)品Oxbryta因"死亡人數(shù)異常增加"遭全球撤市，歐洲藥管局報告顯示用藥組死亡率超安慰劑組3倍；

       o 5個月前，被寄予厚望的下一代口服藥GBT601遭FDA全面叫停試驗；

       o 此刻，最后一款主力在研藥物倒在臨床終點線前。

       時間回溯至2022年8月，輝瑞以54億美元高價收購專注于SCD治療的生物技術公司GBT，這筆交易被視為輝瑞進軍遺傳性血液疾病領域的關鍵布局。通過此次收購，輝瑞獲得了三款核心資產(chǎn)：已上市藥物Oxbryta（voxelotor）、臨床后期候選藥物inclacumab以及下一代血紅蛋白聚合抑制劑GBT60110。

       彼時，SVB證券分析師曾樂觀預測，GBT的管線資產(chǎn)尤其是GBT601作為"功能性治愈"療法的潛力，足以為這一收購價格提供充分支撐。如今54億美元換來的，只有冰冷的臨床數(shù)據(jù)與破碎的30億美元年銷售幻夢。

       01

       挫敗的輝瑞

       當輝瑞在2022年豪擲巨資收購Global Blood Therapeutics時，它賭的是SCD領域"小分子藥物+基因療法"的雙軌制未來。但現(xiàn)實是，傳統(tǒng)藥物開發(fā)邏輯正在基因編輯革命前土崩瓦解--就在Oxbryta撤市當月，兩款天價基因療法Casgevy與Lyfgenia獲FDA批準上市，220萬美元的單次治療要價，宣告"一次性治愈"時代的降臨。

       這一系列挫折背后，輝瑞最初對SCD領域的戰(zhàn)略預判與商業(yè)野心值得深究。

       在收購GBT時，輝瑞血液學研發(fā)重點本就聚焦于SCD和血友病領域，與GBT的專長高度契合。通過整合Oxbryta及兩款在研藥物，輝瑞有望在SCD領域實現(xiàn)年銷售額超過30億美元的業(yè)績。然而現(xiàn)實殘酷--2023年Oxbryta全球銷售額僅3.28億美元，2024年第二季度更降至9200萬美元，遠不及預期。

       更令輝瑞陷入被動的是，inclacumab曾被視為解決SCD治療痛點的潛力產(chǎn)品。作為一種靶向P-選擇素的全人源單抗，inclacumab通過選擇性阻斷P-選擇素蛋白發(fā)揮作用，可減少血管阻塞危象的發(fā)生并減輕疼痛癥狀。其最大優(yōu)勢在于每季度給藥一次的便利性，顯著優(yōu)于當時需每月輸注的競品。

       2022年6月，該藥憑借"同類最佳"潛力獲得FDA的孤兒藥和罕見兒科疾病認定。然而，患者招募困難已初顯端倪--2024年3月，輝瑞因患者招募緩慢（僅完成280名計劃中的78名）終止了一項inclacumab的III期研究。

       輝瑞收購GBT后獲得的鐮狀細胞病藥物管線進展

       輝瑞在SCD領域的困局不僅是一次收購的得失，更揭示了罕見病藥物開發(fā)中高風險與高回報并存的殘酷現(xiàn)實。當54億美元押注遭遇臨床失敗連環(huán)沖擊，輝瑞不得不重新審視其在整個SCD治療領域的戰(zhàn)略定位與資源配置。

       而這一系列挫折恰逢基因療法在該領域取得突破性進展，傳統(tǒng)小分子藥物開發(fā)模式面臨前所未有的挑戰(zhàn)。

       02

       雙重困境

       鐮狀細胞病作為一種遺傳性血液疾病，其病理機制已相對明確：患者血紅蛋白β鏈基因突變導致血紅蛋白S（HbS）異常聚合，進而使紅細胞變形為鐮刀狀。這些異常細胞不僅攜氧能力低下，還會阻塞微血管，引發(fā)血管閉塞危象（VOC）、慢性溶血性貧血、多器官損傷等一系列臨床表現(xiàn)。全

       球每年約有500萬人死于該疾病，在非洲、中東、印度等地肆虐。值得注意的是，隨著全球人口流動，SCD在歐美國家的發(fā)病率持續(xù)上升--美國疾病控制與預防中心（CDC）數(shù)據(jù)顯示，SCD在美國人群中的發(fā)病率已達1/3300，患者超過10萬人，主要為非裔美國人；在法國，SCD甚至以1/2415的新生兒發(fā)病率超越其他遺傳病，成為該國最常見的遺傳病。

       長期以來，SCD治療領域面臨選擇有限、副作用大、療效欠佳的困境。

       o 羥基脲（Hydroxyurea）：作為最早獲批的SCD治療藥物，雖能一定程度上誘導胎兒血紅蛋白表達，但其骨髓抑制等嚴重副作用限制了廣泛應用。

       o Endari（L-谷氨酰胺）：2017年獲FDA批準，成為20年來首個SCD新藥，但臨床效果有限。

       o Adakveo（crizanlizumab）：諾華2019年推出的P-選擇素抑制劑，作為首個靶向治療SCD的藥物曾備受期待，2022年全球銷售額近2億美元。然而2023年1月，該藥在III期研究中未能降低VOC發(fā)生率，前景蒙塵。

       o Oxbryta（voxelotor）：由GBT研發(fā)，2019年獲FDA加速批準，作為全球首 款血紅蛋白S聚合抑制劑，通過增加血紅蛋白對氧的親和力，阻斷鐮狀化過程。該藥曾獲"醫(yī)藥界諾貝爾獎"蓋倫獎，2023年全球銷售額3.28億美元。然而其安全性問題最終導致撤市。

       這些傳統(tǒng)藥物共同面臨的核心挑戰(zhàn)在于：僅能部分緩解癥狀，無法解決疾病根本病因，且長期使用可能帶來難以預料的安全性問題。

       Oxbryta的撤市更是凸顯了這類藥物在長期安全性評估中的不確定性--盡管在加速審批時顯示出改善貧血的效果，但在更大規(guī)模、更長周期的研究中，其血管閉塞危象和致命事件風險才逐漸顯現(xiàn)2。

       輝瑞從GBT獲得的藥物管線，其科學基礎主要圍繞兩個作用機制：

       血紅蛋白S聚合抑制（Oxbryta和GBT601）：通過提高HbS與氧的親和力，防止紅細胞鐮狀化；P-選擇素阻斷（inclacumab）：通過抑制介導細胞黏附的P-選擇素，減少血管炎癥和VOC發(fā)生。

       然而，THRIVE-131研究的失敗揭示了這些機制的局限性。inclacumab雖然在II期研究中顯示出減少VOC的潛力，但在更嚴格的III期隨機對照試驗中，這一效果未能轉化為統(tǒng)計學顯著獲益。同樣值得注意的是，GBT601在2023年美國血液學會（ASH）年會上公布的II/III期初步數(shù)據(jù)顯示，該藥能顯著提高血紅蛋白水平（150mg劑量組平均提高3.17g/dL），且改善紅細胞變形能力。

       但血紅蛋白水平升高這一替代終點是否真能轉化為VOC減少的臨床終點，始終存在疑問--輝瑞最近的挫折似乎給出了否定答案。

       鐮狀細胞病主要治療藥物作用機制與局限性對比

       SCD藥物開發(fā)的另一重困境在于商業(yè)回報與患者分布的錯位。該疾病主要影響撒哈拉以南非洲地區(qū)人群，而這些地區(qū)的支付能力極為有限。即使在發(fā)達國家，SCD患者也多為社會經(jīng)濟地位較低的少數(shù)族裔。這種分布特點導致制藥公司在定價與市場預期間陷入兩難。

       GlobalData曾預測，到2030年美國鐮狀細胞療法市場規(guī)模約48億美元；Fortune Business Insights則估計全球市場可達98.4億美元。然而現(xiàn)實是，即使是已上市的創(chuàng)新藥物，也面臨市場滲透不足的挑戰(zhàn)。Oxbryta在2023年全球銷售額僅3.28億美元，遠低于預期。而基因療法的天價定價（220萬-310萬美元）更是將絕大多數(shù)患者拒之門外。

       輝瑞54億美元押注的連續(xù)失敗，不僅是一家公司的挫折，更凸顯了整個SCD小分子藥物開發(fā)領域面臨的科學不確定性與商業(yè)可持續(xù)性挑戰(zhàn)。當傳統(tǒng)藥物開發(fā)路徑遭遇瓶頸，基因療法的崛起正在重塑整個治療格局。

       03

       基因療法是解藥？

       在傳統(tǒng)小分子藥物屢遭挫折之際，基因療法為鐮狀細胞病治療帶來了革命性突破。

       2023年12月8日，美國FDA同時批準了兩款治療SCD的基因療法--Vertex/CRISPR Therapeutics的Casgevy（exagamglogene autotemcel）和藍鳥生物的Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel），標志著基于基因編輯的SCD治療正式進入臨床應用階段。

       這兩款基因療法雖然針對相同適應癥（12歲及以上復發(fā)性VOC的SCD患者），但采用了截然不同的技術路徑。

       o Casgevy：基于CRISPR/Cas9基因編輯技術，通過在患者自體造血干細胞中編輯BCL11A基因，重新激活γ-珠蛋白表達，增加具有抗鐮狀化能力的胎兒血紅蛋白(HbF)5。在關鍵臨床試驗中，Casgevy展現(xiàn)出卓越療效--超過90%的患者在18個月內未經(jīng)歷VOC，擺脫了痛苦的血管阻塞危象。

       o Lyfgenia：采用慢病毒載體技術，將經(jīng)過工程改造、編碼具有抗聚合特性血紅蛋白的基因導入患者造血干細胞，使紅細胞產(chǎn)生HbAT87Q--一種能夠抑制鐮狀血紅蛋白聚合的功能性血紅蛋白。

       這兩款療法的獲批不僅為SCD患者提供了潛在治愈性選擇，更代表了醫(yī)學史上的里程碑--Casgevy成為全球首個基于CRISPR技術的基因編輯療法，開啟了精準基因治療新時代。然而，基因療法的臨床應用仍面臨多重挑戰(zhàn)。

       盡管療效顯著，基因療法的臨床應用卻進展緩慢。

       Casgevy定價220萬美元，Lyfgenia更高達310萬美元。如此高昂的價格遠超常規(guī)藥物，即使在美國醫(yī)療保障體系中也面臨支付障礙?；虔煼ㄐ枰杉颊咦泽w造血干細胞，在專業(yè)GMP設施中進行基因修飾，再回輸給經(jīng)過清髓預處理的患者。整個過程耗時數(shù)月，且清髓化療伴隨感染、不孕甚至繼發(fā)癌癥等風險。

       目前全球僅有少數(shù)醫(yī)療中心具備實施基因治療的能力，導致患者地理可及性嚴重受限。

       據(jù)悉，兩款基因療法獲批后數(shù)月內，僅有幾十名患者接受了治療。這種緩慢的商業(yè)化進程反映了超高值基因療法在現(xiàn)實世界中面臨的困境--即使科學成功，商業(yè)轉化仍障礙重重。

       為突破當前基因療法的局限，全球研究團隊正積極探索下一代技術。

       o 體內基因編輯（in vivo gene editing）：避免復雜的外周干細胞采集、體外編輯和回輸過程，直接在患者體內靶向造血干細胞進行基因編輯。

       o 非病毒遞送系統(tǒng)：堯唐生物的技術采用優(yōu)化脂質納米顆粒而非病毒載體，降低了免疫原性和生產(chǎn)成本。在臨床前研究中，該系統(tǒng)實現(xiàn)了高效體內基因編輯，且未誘發(fā)強烈免疫反應或器官損傷，全基因組范圍內未檢測到明顯脫靶。

       o 無需清髓預處理：傳統(tǒng)干細胞基因治療需要清空骨髓腔以接納改造后的干細胞。堯唐生物的技術通過體內精準靶向造血干細胞，避免了清髓化療的毒副作用，大幅降低治療風險。

       這些創(chuàng)新技術有望解決當前基因療法的核心痛點--復雜的治療流程、高昂的生產(chǎn)成本和清髓預處理的毒性，為基因治療提供更安全、可及性更高的方向。

       04

       中國力量

       當輝瑞等跨國藥企在鐮狀細胞病治療領域遭遇挫折時，中國生物科技公司正以創(chuàng)新技術重塑競爭格局。

       2025年8月，上海堯唐生物在Nature Biomedical Engineering發(fā)表的重磅研究，為全球SCD治療帶來突破性進展--首次實現(xiàn)體內造血干細胞基因編輯，為"無需清髓即可一次治愈"提供了科學基礎。

       堯唐生物團隊開發(fā)的LNP-mRNA療法，直擊當前SCD基因治療的三大痛點：

       o 復雜流程簡化：傳統(tǒng)基因療法需采集患者干細胞、體外編輯、擴增后回輸，全程耗時數(shù)周至數(shù)月。而堯唐生物的新型脂質納米顆粒LNP-168，通過靜脈注射即可在體內靶向造血干細胞，實現(xiàn)基因編輯。該技術無需干細胞采集與體外操作，大幅簡化治療流程。

       o 清髓預處理消除：為避免患者自身未編輯干細胞競爭，傳統(tǒng)方法需使用高劑量化療藥物清除骨髓。堯唐生物的技術通過優(yōu)化LNP遞送效率，實現(xiàn)了對造血干細胞的高效靶向，在動物模型中未進行清髓預處理即實現(xiàn)持久編輯效果。

       o 生產(chǎn)成本降低：與病毒載體相比，LNP-mRNA系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝更簡單、成本更低，且免疫原性風險更低。這為基因治療的可及性提供了重要保障。

       在機制上，研究團隊通過篩選可電離脂質庫，開發(fā)出無需抗體修飾即可靶向骨髓的LNP-168。該載體可將腺嘌呤堿基編輯器（ABE8e）mRNA和靶向γ-珠蛋白（HBG1/2）啟動子的sgRNA遞送至造血干細胞，高效編輯HBG1/2啟動子，重新激活胎兒血紅蛋白表達。

       在β-地中海貧血患者來源的HSC移植小鼠模型中，單次注射即可顯著提高紅系細胞胎兒血紅蛋白含量，改善病理表型，且未檢測到明顯脫靶效應或器官損傷。

       堯唐生物的技術并非停留在實驗室階段，其體內基因編輯平臺已進入臨床轉化，首個適應癥針對轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的體內基因編輯藥物YOLT-101已于2024年3月獲中國CDE批準臨床試驗，2024年6月完成首例患者入組，2025年1月進入劑量拓展階段。

       輝瑞的挫折警示我們，單一技術路徑或傳統(tǒng)商業(yè)模式在復雜罕見病領域風險極高。未來成功的企業(yè)將是那些能夠整合科學創(chuàng)新、商業(yè)智慧和全球健康視野的整合者。

       當基因編輯技術以驚人速度發(fā)展，治療可及性不再應是科學突破后的補充考量，而應成為研發(fā)初期的核心設計要素。

       SCD治療的未來不僅關乎科學突破，更關乎對醫(yī)療公平的重新定義。在這個意義上，輝瑞54億美元押注的教訓和中國體內基因編輯的突破，共同構成了醫(yī)療創(chuàng)新史上的關鍵時刻--當技術能力與人文關懷真正融合，醫(yī)學才能實現(xiàn)其最崇高的承諾：為所有患者提供希望，無論其出身何處、財富多寡。

       參考文獻：

       https://endpoints.news/pfizers-sickle-cell-drug-candidate-fails-phase-3-trial/