2022年時(shí)，輝瑞花了54億美元收購(gòu)了Global Blood Therapeutics（GBT）公司，現(xiàn)如今作為收購(gòu)標(biāo)的三款核心管線，其中兩款已經(jīng)暴雷。

       2024年Oxbryta退市，如今inclacumab臨床失敗，現(xiàn)在只剩下GBT601（osivelotor）仍在繼續(xù)。前景也不容樂(lè)觀。

       輝瑞似乎當(dāng)了一回大冤種，但果真如此嗎？

       如果我們代入輝瑞的視角來(lái)審視整個(gè)收購(gòu)過(guò)程，會(huì)發(fā)現(xiàn)輝瑞方面的決策可能是非常災(zāi)難性的，現(xiàn)在出現(xiàn)這一結(jié)果并不“冤”。

       加速上市并不代表高枕無(wú)憂

       從當(dāng)初輝瑞的動(dòng)機(jī)來(lái)看，輝瑞主要是布局鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）領(lǐng)域，尤其是看中核心管線Oxbryta的市場(chǎng)潛力。

       Oxbryta是一種血紅蛋白S（HbS）聚合抑制劑，賣點(diǎn)在于是首個(gè)針對(duì)SCD根本病因（HbS聚合）的口服藥物。

       從機(jī)制上來(lái)講，該藥物通過(guò)增加血紅蛋白對(duì)氧氣的親和力，抑制HbS的聚合，從而減少紅細(xì)胞的鐮狀化和破壞，改善溶血性貧血和氧氣運(yùn)輸，潛在地改變鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）的進(jìn)程。

       Oxbryta于2019年11月獲得美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)，用于治療成人和12歲及以上兒科患者的鐮狀細(xì)胞病。隨后，在2022年2月，歐盟委員會(huì)（EC）也批準(zhǔn)了Oxbryta的上市許可，用于治療12歲及以上成人和兒童患者鐮狀細(xì)胞病引起的溶血性貧血，可作為單一療法或與羥基脲聯(lián)合使用。

       當(dāng)時(shí)硅谷銀行證券其實(shí)很看好其未來(lái)市場(chǎng)，預(yù)測(cè)其2030年銷售額可達(dá)27億美元，2023年該藥物的全球銷售額3.28億美元看起來(lái)也不錯(cuò)。

       或許是SCD領(lǐng)域的潛力吸引了輝瑞，而在整個(gè)收購(gòu)過(guò)程中，GBT被收購(gòu)的過(guò)程堪稱一場(chǎng)教科書級(jí)的競(jìng)標(biāo)戰(zhàn)。

       GBT管理層通過(guò)引入多家競(jìng)標(biāo)者（尤其是輝瑞和不具名的“公司A”之間的競(jìng)標(biāo)），將原本53美元/股的初始報(bào)價(jià)推高至68.5美元/股，最終以54億美元總價(jià)成交。這一過(guò)程中，GBT充分利用了競(jìng)標(biāo)者的競(jìng)爭(zhēng)心理，通過(guò)“最佳和最終報(bào)價(jià)”的機(jī)制迫使輝瑞多次加價(jià)。

       有趣的是，A公司在5月入局，謹(jǐn)慎的一步步提出報(bào)價(jià)，而輝瑞是后來(lái)者，在7月入局后，只花了兩個(gè)星期進(jìn)行盡職調(diào)查。8月就進(jìn)行了收購(gòu)。

       而在給出67.5美元報(bào)價(jià)，收購(gòu)還沒(méi)完成時(shí)，輝瑞CEO就致電GBT高層表示了對(duì)SCD患者社區(qū)的關(guān)心，過(guò)早展示出了勢(shì)在必得的底牌。接下來(lái)，GBT高層又讓出價(jià)67.5美元的輝瑞和出價(jià)65美元的A公司競(jìng)價(jià)，導(dǎo)致輝瑞又被GBT硬抬了1美元股價(jià)。

       現(xiàn)在一想，輝瑞只花了2個(gè)星期的盡職調(diào)查是否充分評(píng)估了研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？還是說(shuō)當(dāng)年輝瑞的新冠疫苗收入太多財(cái)大氣粗？

       這一切不為人知。說(shuō)到底SCD本身就不是個(gè)患者支付能力很強(qiáng)的市場(chǎng)，疾病開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也大，是否真的值得輝瑞投入那么多？

       更現(xiàn)實(shí)的是，藥品本身安全收益并不過(guò)關(guān)，加速批準(zhǔn)并不代表已經(jīng)獲批，54億美元的收購(gòu)，帶來(lái)了54億美元的風(fēng)險(xiǎn)。

       2024年兩項(xiàng)III期試驗(yàn)（GBT440-032和GBT440-042）顯示，接受Oxbryta治療的患者血管閉塞危機(jī)（VOC）發(fā)生率增加，兩項(xiàng)III期臨床中共有16例患者死亡。FDA和EMA調(diào)查后認(rèn)定，Oxbryta的臨床獲益不再超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，這使得輝瑞于2024年9月宣布全球撤市。

       羅氏棄子inclacumab

       實(shí)際上，這次臨床失敗的inclacumab此前也有諸多問(wèn)題。其靶點(diǎn)P-選擇素（P-selectin）是一種細(xì)胞黏附分子，在血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板表面表達(dá)，參與細(xì)胞間黏附，尤其在炎癥和血栓形成中起關(guān)鍵作用。inclacumab通過(guò)結(jié)合P-選擇素，阻斷其與配體（如PSGL-1）的相互作用，從而減少鐮狀紅細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附。而減少粘附理論上降低血管閉塞性危象（VOCs）的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度，改善血流和氧氣輸送。

       最開(kāi)始這款藥物是羅氏研發(fā)的，羅氏此前完成了評(píng)估inclacumab在500多名患者中的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)的臨床研究，但在2期試驗(yàn)后，羅氏停止了其在冠狀動(dòng)脈疾病中的開(kāi)發(fā)。2018年，羅氏將其以200萬(wàn)美元預(yù)付，1.25億美元里程碑付款加版稅的價(jià)格賣給了GBT。GBT便借用羅氏的數(shù)據(jù)提交IND。

       誘使GBT買下該管線的原因或許是諾華競(jìng)品的成功在即。

       這一賽道的競(jìng)品和先行者是諾華收購(gòu)Selexys Pharmaceuticals獲得的crizanlizumab，2019年11月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)crizanlizumab用于16歲及以上SCD患者，成為首個(gè)靶向P-選擇素的SCD藥物。2020年也獲歐盟批準(zhǔn)。

       然而好景不長(zhǎng)，2023年，該藥物III期驗(yàn)證性臨床STAND研究失敗，Crizanlizumab組在減少VOCs方面未顯著優(yōu)于安慰劑組。甚至觀察到嚴(yán)重副作用發(fā)生率高于安慰劑組。諾華因此停止Crizanlizumab的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

       前人的失敗實(shí)際上足夠讓輝瑞對(duì)該靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)引以為戒，可能是該靶點(diǎn)可能存在固有局限，也可能是SCD復(fù)雜的作用機(jī)制讓這種“治標(biāo)不治本”的思路并不可行。

       然而，inclacumab的兩項(xiàng)III期臨床仍然在繼續(xù)推動(dòng)。

       2023年末到2024年初這段時(shí)間，作為競(jìng)品的Vertex/CRISPR的Casgevy和藍(lán)鳥(niǎo)生物的Lyfgenia都相繼上市了。結(jié)果到了2024年3月，輝瑞才宣布由于臨床招募緩慢放棄了其中一項(xiàng)III期，當(dāng)該研究于2023年11月24日結(jié)束時(shí)，預(yù)計(jì)的280名患者中只有72名入選。

       當(dāng)時(shí)，輝瑞甚至堅(jiān)稱，該終止不會(huì)影響該公司在2026年批準(zhǔn)inclacumab的計(jì)劃。但問(wèn)題是……就算inclacumab成功上市，最后可能是要給羅氏付里程碑款項(xiàng)和版稅的，未來(lái)銷售額，甚至要取決于理論上能“治本”的基因治療的銷量。定價(jià)方面也會(huì)迎來(lái)問(wèn)題。

       而現(xiàn)在inclacumab的另外一項(xiàng)臨床也失敗了，這也意味著inclacumab徹底失去了價(jià)值。

       由于inclacumab和Oxbryta的未來(lái)都不太妙，輝瑞僅剩下的最后一項(xiàng)SCD資產(chǎn)組合是收購(gòu)得來(lái)的HbS聚合抑制劑osivelotor，該管線是Oxbryta的進(jìn)階版本，機(jī)制類似，但是藥代動(dòng)力學(xué)上更為優(yōu)秀。

       可問(wèn)題是自從去年Oxbryta出現(xiàn)安全性問(wèn)題后，F(xiàn)DA就暫停了osivelotor的臨床。

       目前的II/III期試驗(yàn)中不再接受新的患者入組，但已入組的患者仍可繼續(xù)服用osivelotor。這使得原定于2028 年 10 月完成的初步試驗(yàn)計(jì)劃已推遲至2030年12月。未來(lái)不容樂(lè)觀。

總結(jié)

       總的來(lái)說(shuō)，回顧整個(gè)收購(gòu)案，會(huì)覺(jué)得輝瑞的操作有許多不合理的地方。54億美元花得確實(shí)很冤，但是管線很明顯可能有問(wèn)題，公司依舊啞巴吃黃連，繼續(xù)推進(jìn)。

       參考來(lái)源：

       https://www.oncologypipeline.com/apexonco/pfizers-global-blood-buy-fails-thrive

       https://www.fiercebiotech.com/biotech/pfizers-scd-drug-fails-phase-3-study-latest-blow-global-blood-therapeutics-legacy